ASPS (Alveolar Soft Part Sarcoma)

 

ASPS الورم اللحمي السنخي للأنسجة الرخوة

Alveolar Soft Part Sarcoma

ما هو ASPS؟

الورم اللحمي السنخي للأنسجة الرخوة Alveolar Soft Part Sarcoma هو نوع نادر جدًا من الساركوما ينشأ في الأنسجة الرخوة، ويصيب بصورة خاصة المراهقين والشباب.

يمثل أقل من 1% من ساركومات الأنسجة الرخوة.

يميل الورم إلى النمو ببطء نسبي مقارنة ببعض أنواع الساركوما الأخرى، لكنه يمتلك قدرة واضحة على الانتشار إلى أعضاء بعيدة، وقد تكون النقائل موجودة بالفعل عند اكتشاف الورم الأولي.

كلمة Alveolar في اسم الورم لا تعني أن الورم ينشأ من الحويصلات الهوائية في الرئة.

جاء الاسم من المظهر المجهري للخلايا السرطانية، إذ تتجمع الخلايا في مجموعات تفصل بينها أوعية دموية دقيقة وتعطي شكلًا يشبه الحويصلات.

من يصاب بالمرض؟

يظهر ASPS غالبًا عند المراهقين والشباب.

يمكن أن يحدث في الأطفال أيضًا.

عند البالغين يظهر الورم كثيرًا في الأنسجة العميقة للفخذ أو الأرداف، كما يمكن أن يظهر في الجذع أو الذراعين.

أما عند الأطفال فيظهر بنسبة أكبر في منطقة الرأس والعنق، وخصوصًا اللسان ومحجر العين.

سبب ASPS

السبب الأساسي للورم يرتبط بتغير جيني مميز داخل الخلايا السرطانية.

يحدث عادة انتقال صبغي بين الكروموسوم X والكروموسوم 17 يعرف باسم:

t(X;17)(p11;q25)

وينتج عنه اندماج جينين هما:

ASPSCR1 وTFE3

ويتكون نتيجة ذلك الجين الاندماجي:

ASPSCR1-TFE3

هذا الاندماج يؤدي إلى إنتاج بروتين غير طبيعي يعمل كعامل نسخ ويساعد على تنشيط مسارات مرتبطة بنمو الخلايا وتكوين الأوعية الدموية، ومنها مسار MET.

هل ASPS مرض وراثي ينتقل في العائلة؟

لا يُعرف ASPS كمرض سرطاني وراثي عائلي.

التغير ASPSCR1-TFE3 يحدث داخل الخلايا السرطانية نفسها ولا يعني عادة أن المريض ورث المرض من والديه.

أعراض ASPS

أكثر عرض أولي شيوعًا هو ظهور كتلة في الأنسجة الرخوة.

غالبًا تكون الكتلة غير مؤلمة.

قد تنمو الكتلة ببطء ولذلك يمكن أن تمر فترة طويلة قبل اكتشافها.

قد يلاحظ المريض تورمًا يزداد تدريجيًا في الفخذ أو الساق أو الأرداف أو الذراع.

إذا كان الورم قريبًا من الأعصاب أو العضلات فقد يسبب ألمًا أو ضعفًا أو محدودية في الحركة.

إذا ظهر الورم في اللسان فقد يسبب صعوبة في الكلام أو المضغ أو البلع.

إذا ظهر حول العين فقد يؤدي إلى بروز العين أو اضطرابات الرؤية.

وقد تكون أول أعراض المرض ناتجة عن النقائل وليس عن الورم الأصلي.

انتشار ASPS

يتميز ASPS بوجود شبكة غنية من الأوعية الدموية داخل الورم، مما يسهل انتقال الخلايا السرطانية عبر الدم.

الرئتان

تعد الرئتان من أكثر أماكن الانتشار شيوعًا.

وقد لا تسبب النقائل الرئوية أي أعراض في المراحل المبكرة.

عندما تصبح كبيرة أو متعددة قد تسبب السعال أو ضيق التنفس أو ألم الصدر.

العظام

يمكن أن تنتشر الخلايا السرطانية إلى العظام.

قد تسبب ألمًا موضعيًا أو ضعفًا في العظم أو كسورًا مرضية.

الدماغ

يمتلك ASPS ميلًا ملحوظًا للانتشار إلى الدماغ مقارنة بالعديد من أنواع ساركوما الأنسجة الرخوة الأخرى.

قد تسبب النقائل الدماغية الصداع أو الغثيان أو القيء أو التشنجات أو ضعف أحد الأطراف أو اضطراب الرؤية أو التوازن.

تعتبر الرئة والعظام والدماغ من أهم مواقع النقائل المعروفة في هذا الورم.

تشخيص ASPS

التصوير بالرنين المغناطيسي MRI

يعتبر من أهم الفحوص لتقييم الورم الأولي في الأطراف أو الأنسجة الرخوة.

يساعد في تحديد حجم الورم وعلاقته بالعضلات والأوعية الدموية والأعصاب.

الأشعة المقطعية CT

يستخدم CT للصدر بصورة خاصة للبحث عن النقائل الرئوية.

كما يمكن استخدامه لتقييم مناطق أخرى من الجسم حسب الحالة.

تصوير الدماغ

نظرًا لقابلية ASPS للانتشار إلى الدماغ، قد يحتاج المريض إلى MRI للدماغ، وخصوصًا في المرض المنتشر أو عند ظهور أعراض عصبية.

الخزعة

التشخيص النهائي يحتاج إلى أخذ عينة من الورم وفحصها بواسطة اختصاصي علم الأمراض.

يفضل إجراء الخزعة في مركز متخصص بالساركوما بحيث يتم التخطيط لمكان الخزعة بما يتناسب مع الجراحة اللاحقة.

المظهر تحت المجهر

تظهر الخلايا السرطانية عادة بشكل كبير نسبيًا مع سيتوبلازم وفير.

تتجمع الخلايا في أعشاش تفصل بينها أوعية دموية دقيقة.

قد يحدث فقدان للتماسك في مركز هذه الأعشاش، مما يعطي المظهر السنخي المميز.

يمكن أيضًا مشاهدة بلورات مميزة داخل السيتوبلازم في بعض الأورام.

فحص TFE3

يمكن استخدام الصبغة المناعية Immunohistochemistry للكشف عن TFE3.

تظهر خلايا ASPS غالبًا تلونًا نوويًا قويًا لـTFE3.

لكن فحص TFE3 وحده لا يكون دائمًا كافيًا للتشخيص النهائي لأن أورامًا أخرى قد تحتوي أيضًا على تغيرات مرتبطة بـTFE3.

تأكيد ASPSCR1-TFE3

يمكن تأكيد التغير الجيني بواسطة وسائل مثل:

FISH

RT-PCR

Next-Generation Sequencing

الكشف عن اندماج ASPSCR1-TFE3 يدعم التشخيص بقوة ويساعد على التمييز بين ASPS والأورام المشابهة.

علاج ASPS

يعتمد العلاج على حجم الورم وموقعه وإمكانية استئصاله ووجود نقائل من عدمه.

يُنصح بأن تتم معالجة المريض في مركز لديه خبرة في ساركومات الأنسجة الرخوة بسبب ندرة هذا الورم.

الجراحة

الجراحة هي العلاج الأساسي عندما يكون الورم موضعيًا ويمكن استئصاله بالكامل.

الهدف هو إزالة الورم مع هامش من الأنسجة السليمة حوله مع المحافظة قدر الإمكان على وظيفة الطرف أو العضو المصاب.

الاستئصال الكامل مع حدود جراحية سليمة يقلل احتمال عودة الورم في الموقع نفسه.

في بعض الحالات يمكن أيضًا التفكير في استئصال نقائل محدودة، وخصوصًا عندما يكون انتشار المرض محدودًا ويمكن السيطرة عليه موضعيًا.

يعتبر الاستئصال الجراحي الكامل العلاج الرئيسي للمرض الموضعي.

العلاج الإشعاعي

يمكن استخدام العلاج الإشعاعي قبل الجراحة أو بعدها في حالات مختارة.

قد يستخدم عندما تكون حدود الاستئصال الجراحي قريبة أو إيجابية.

يمكن استخدامه إذا تعذر استئصال الورم بالكامل.

كما يمكن استخدام العلاج الإشعاعي لعلاج بعض النقائل، بما فيها نقائل العظام أو الدماغ.

ASPS أقل حساسية نسبيًا للعلاج الإشعاعي من بعض الأورام الأخرى، لكن الإشعاع يمكن أن يكون مهمًا للسيطرة الموضعية على المرض.

العلاج الكيميائي التقليدي

من الخصائص المهمة جدًا لـASPS ضعف استجابته للعلاج الكيميائي التقليدي المستخدم في ساركومات الأنسجة الرخوة.

الأدوية التقليدية المعتمدة على Doxorubicin وIfosfamide وغيرها لا تحقق عادة معدلات استجابة جيدة في ASPS.

لذلك لا يوصى بالعلاج الكيميائي المساعد التقليدي بصورة روتينية بعد الاستئصال الكامل للمرض الموضعي.

أدت المقاومة النسبية للعلاج الكيميائي إلى زيادة الاهتمام بالعلاج المناعي ومثبطات تكوين الأوعية الدموية.

أتزوليزوماب Atezolizumab

الاسم التجاري

تيسنتريك Tecentriq

التصنيف

Immune Checkpoint Inhibitor

جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـPD-L1.

الاستطباب في ASPS

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA على أتزوليزوماب كعلاج منفرد للبالغين والأطفال بعمر سنتين فأكثر المصابين بـASPS غير القابل للاستئصال الجراحي أو المنتشر.

وهو أول علاج مناعي يحصل على اعتماد أمريكي مخصص لهذا الورم.

آلية العمل

ترتبط بعض الخلايا السرطانية ببروتين PD-L1 لتثبيط استجابة الخلايا المناعية ضدها.

يرتبط أتزوليزوماب بـPD-L1 ويمنع تفاعله مع مستقبلات PD-1 وB7.1.

يساعد ذلك على إعادة تنشيط الخلايا المناعية وزيادة قدرتها على مهاجمة الخلايا السرطانية.

جرعة أتزوليزوماب للبالغين

يمكن استخدام أحد الأنظمة التالية عن طريق التسريب الوريدي:

840 ملغم كل أسبوعين.

أو 1200 ملغم كل 3 أسابيع.

أو 1680 ملغم كل 4 أسابيع.

يستمر العلاج حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة.

يعطى التسريب الأول عادة خلال 60 دقيقة.

إذا تم تحمله جيدًا يمكن إعطاء التسريبات اللاحقة خلال 30 دقيقة.

جرعة أتزوليزوماب للأطفال

يمكن استخدام أتزوليزوماب في ASPS من عمر سنتين فأكثر.

الجرعة هي:

15 ملغم/كغم عن طريق الوريد كل 3 أسابيع.

الجرعة القصوى 1200 ملغم لكل جرعة.

لم تثبت سلامة وفعالية الدواء لهذا الاستطباب لدى الأطفال دون عمر سنتين.

فعالية أتزوليزوماب في ASPS

استند اعتماد FDA إلى دراسة ML39345 التي شملت 49 مريضًا مصابين بـASPS غير القابل للجراحة أو المنتشر.

بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 24%.

ومن بين المرضى الذين استجابوا للعلاج، استمرت الاستجابة 6 أشهر أو أكثر لدى 67%، واستمرت 12 شهرًا أو أكثر لدى 42%.

التأثيرات الجانبية لأتزوليزوماب

التعب.

ألم العضلات والمفاصل.

الطفح الجلدي.

السعال.

الغثيان.

الصداع.

ارتفاع ضغط الدم.

القيء.

الإمساك.

ضيق التنفس.

الدوخة.

الإسهال.

الحمى.

نقص الشهية.

قصور الغدة الدرقية.

قد تحدث أيضًا تأثيرات جانبية مناعية خطيرة لأن الدواء ينشط الجهاز المناعي.

الالتهاب الرئوي المناعي

يمكن أن يسبب أتزوليزوماب التهابًا مناعيًا في الرئة Pneumonitis.

يجب إبلاغ الطبيب فورًا عند ظهور سعال جديد أو متفاقم أو ضيق التنفس أو ألم الصدر.

قد يستدعي الالتهاب المتوسط أو الشديد إيقاف الدواء واستخدام الكورتيكوستيرويدات.

التهاب القولون المناعي

قد يسبب إسهالًا شديدًا أو ألمًا بالبطن أو نزفًا مع البراز.

يجب تقييم الأعراض بسرعة واستبعاد العدوى.

قد يحتاج المريض إلى الكورتيكوستيرويدات وإيقاف العلاج مؤقتًا أو نهائيًا حسب شدة الحالة.

التهاب الكبد المناعي

يمكن أن ترتفع إنزيمات الكبد والبيليروبين.

لذلك يتم فحص وظائف الكبد قبل العلاج وبصورة دورية أثناء استخدامه.

اضطرابات الغدد الصماء

يمكن أن يسبب العلاج المناعي:

قصور أو فرط نشاط الغدة الدرقية.

التهاب الغدة النخامية.

قصور الغدة الكظرية.

السكري من النوع الأول في حالات نادرة.

يجب مراقبة الأعراض ومستويات الهرمونات وسكر الدم عندما تكون هناك علامات سريرية مناسبة.

التهاب الكلى المناعي

يمكن أن يحدث التهاب كلوي وارتفاع في الكرياتينين.

تتم متابعة وظائف الكلى أثناء العلاج.

تعديل الجرعة

لا يوصى عادة بخفض جرعة أتزوليزوماب بسبب التأثيرات الجانبية المناعية.

بدلًا من ذلك يتم تأخير الجرعة أو إيقاف العلاج نهائيًا حسب نوع وشدة السمية.

غالبًا تستخدم الكورتيكوستيرويدات الجهازية لعلاج التفاعلات المناعية المتوسطة أو الشديدة وفق البروتوكول العلاجي.

بازوبانيب Pazopanib

الاسم التجاري

فوتريانت Votrient

التصنيف

Tyrosine Kinase Inhibitor

يثبط عدة مستقبلات مرتبطة بتكوين الأوعية الدموية، ومنها VEGFR.

ASPS من الأورام الغنية جدًا بالأوعية الدموية، ولذلك تمت دراسة مثبطات VEGF بصورة واسعة في هذا المرض.

بازوبانيب ليس معتمدًا من FDA خصيصًا لعلاج ASPS، لكنه أظهر نشاطًا ضد الورم في دراسات سريرية وسلاسل مرضى ويمكن استخدامه في حالات مختارة بواسطة اختصاصيي الساركوما.

جرعة البالغين المستخدمة

800 ملغم بالفم مرة يوميًا.

يعطى على معدة فارغة عادة قبل الطعام بساعة أو بعده بساعتين.

التأثيرات الجانبية المهمة

ارتفاع ضغط الدم.

الإسهال.

الغثيان.

التعب.

تغير لون الشعر.

ارتفاع إنزيمات الكبد.

اضطرابات القلب.

البروتين في البول.

النزف.

تأخر التئام الجروح.

يجب مراقبة وظائف الكبد وضغط الدم والتداخلات الدوائية.

سونيتينيب Sunitinib

الاسم التجاري

سوتنت Sutent

التصنيف

Multi-targeted Tyrosine Kinase Inhibitor.

يعمل على VEGFR ومستقبلات أخرى مرتبطة بنمو الورم وتكوين الأوعية.

أظهر سونيتينيب نشاطًا لدى بعض المرضى المصابين بـASPS المتقدم، لكنه لا يحمل اعتماد FDA خاصًا بـASPS.

في إحدى الدراسات العشوائية للمرض المتقدم استُخدم سونيتينيب بجرعة 37.5 ملغم بالفم مرة يوميًا بصورة مستمرة.

التأثيرات الجانبية

ارتفاع ضغط الدم.

التعب.

الإسهال.

التهاب الفم.

متلازمة اليد والقدم.

انخفاض خلايا الدم.

اضطرابات الغدة الدرقية.

سمية الكبد.

تأثيرات قلبية.

سيديرانب Cediranib

Cediranib هو مثبط لمستقبلات VEGF تمت دراسته بصورة خاصة في ASPS بسبب الطبيعة شديدة الوعائية لهذا الورم.

أظهرت عدة دراسات نشاطًا مضادًا للورم واستقرارًا طويلًا للمرض عند بعض المرضى.

استخدمت جرعة 30 ملغم بالفم مرة يوميًا لدى البالغين في إحدى دراسات المرحلة الثانية.

لكن Cediranib لا يعتبر علاجًا معتمدًا روتينيًا لـASPS، واستخدامه يرتبط أساسًا بالتجارب السريرية والبرامج المتخصصة.

أدوية موجهة أخرى

تمت دراسة العديد من مثبطات تكوين الأوعية الدموية والأدوية الموجهة الأخرى في ASPS.

تشمل الخيارات التي توجد عنها بيانات بدرجات متفاوتة:

Cabozantinib.

Axitinib.

Anlotinib.

Crizotinib.

Sorafenib.

Bevacizumab.

هذه الأدوية ليست جميعها معتمدة خصيصًا لـASPS، ويعتمد استخدامها على العلاجات السابقة وتوفر الدواء وخصائص المريض والبروتوكولات المحلية والتجارب السريرية.

النقائل الرئوية

إذا كانت النقائل الرئوية قليلة ومحدودة ويمكن استئصالها، يمكن في بعض المرضى التفكير في الاستئصال الجراحي.

قد تستخدم أيضًا وسائل علاج موضعي أخرى في حالات مختارة.

أما المرض المنتشر غير القابل للاستئصال فقد يحتاج إلى أتزوليزوماب أو علاجات جهازية أخرى.

النقائل الدماغية

يحتاج المريض إلى تقييم بواسطة فريق متخصص في الأورام العصبية والجراحة العصبية والعلاج الإشعاعي.

يمكن استخدام الجراحة في النقائل القابلة للاستئصال.

يمكن استخدام العلاج الإشعاعي التجسيمي Stereotactic Radiosurgery في بعض النقائل المحدودة.

وقد يحتاج المريض إلى علاج إشعاعي أوسع حسب عدد ومواقع الآفات.

وجود أعراض عصبية جديدة لدى مريض ASPS يستوجب تقييمًا سريعًا.

النقائل العظمية

يمكن استخدام العلاج الإشعاعي لتخفيف الألم والسيطرة على النقائل.

قد تحتاج الآفات التي تهدد بحدوث كسر إلى تدخل جراحي لتثبيت العظم.

وقد تستخدم أدوية داعمة للعظام في بعض المرضى وفق طبيعة النقائل والحالة العامة.

ASPS عند الأطفال

الجراحة هي العلاج الأساسي للورم الموضعي القابل للاستئصال.

لا ينصح عادة بالعلاج الكيميائي التقليدي المساعد بعد الاستئصال الكامل لأن ASPS قليل الحساسية للعلاج الكيميائي.

أتزوليزوماب معتمد لعلاج المرض غير القابل للجراحة أو المنتشر لدى الأطفال من عمر سنتين فأكثر.

الجرعة هي 15 ملغم/كغم كل 3 أسابيع بحد أقصى 1200 ملغم.

العلاج الموجه الآخر لدى الأطفال يجب أن يتم في مركز متخصص بأورام الأطفال والساركوما، ويفضل ضمن بروتوكول أو تجربة سريرية عند توفرها.

الحمل

يمكن لأتزوليزوماب أن يسبب ضررًا للجنين استنادًا إلى آلية عمله.

يجب التأكد من حالة الحمل قبل بدء العلاج لدى النساء القادرات على الحمل.

يُنصح باستخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج ولمدة 5 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة.

إذا شُخص ASPS أثناء الحمل فيجب وضع خطة العلاج بواسطة فريق متعدد التخصصات يشمل اختصاصي الساركوما وأورام النساء وطب الأم والجنين.

الرضاعة الطبيعية

لا توجد معلومات كافية عن انتقال أتزوليزوماب إلى حليب الأم.

بسبب احتمال حدوث تأثيرات خطيرة على الرضيع، توصي النشرة الأمريكية بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج ولمدة 5 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة.

المتابعة بعد العلاج

يحتاج مريض ASPS إلى متابعة طويلة الأمد حتى بعد إزالة الورم بالكامل.

يرجع ذلك إلى إمكانية حدوث النقائل أو عودة المرض بعد فترة طويلة نسبيًا.

تشمل المتابعة الفحص السريري.

تصوير موقع الورم الأصلي.

التصوير الدوري للصدر للبحث عن النقائل الرئوية.

وقد يستخدم تصوير الدماغ أو العظام وفق مرحلة المرض والأعراض وعوامل الخطورة.

بسبب السلوك البطيء نسبيًا للمرض يمكن أن تكون المتابعة طويلة المدى مهمة حتى لدى المرضى الذين بقوا دون دليل على المرض لسنوات.

عوامل تؤثر في الإنذار

وجود أو عدم وجود نقائل عند التشخيص.

إمكانية إزالة الورم بالكامل جراحيًا.

حجم الورم وموقعه.

عمر المريض.

عدد ومواقع النقائل.

سرعة تطور المرض.

الاستجابة للعلاج الجهازي.

رغم أن ASPS ينمو ببطء نسبيًا، فإن وجود النقائل يؤثر بصورة كبيرة في الإنذار، ولذلك تعتبر المتابعة المستمرة والسيطرة طويلة الأمد على المرض جزءًا أساسيًا من العلاج.