اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية Bile Acid Synthesis Disorders
اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية هي مجموعة نادرة من الأمراض الوراثية والاستقلابية التي تمنع الجسم من تصنيع الأحماض الصفراوية الطبيعية بصورة سليمة.
تُصنع الأحماض الصفراوية في الكبد انطلاقًا من الكوليسترول، وتلعب دورًا أساسيًا في هضم الدهون وامتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون، كما تساعد على التخلص من الكوليسترول وبعض المواد الناتجة عن الاستقلاب.
عندما يكون أحد الإنزيمات المشاركة في هذا المسار مفقودًا أو غير فعال، ينخفض إنتاج الأحماض الصفراوية الطبيعية وتتراكم مركبات وسيطة غير طبيعية قد تكون سامة لخلايا الكبد وأعضاء أخرى.
يمكن أن تؤدي بعض هذه الاضطرابات دون علاج إلى مرض كبدي تدريجي شديد، بينما يسمح التشخيص المبكر والعلاج بحمض الكوليك بتحسن واضح في بعض الأنواع.
ما هي الأحماض الصفراوية؟
الأحماض الصفراوية مواد ينتجها الكبد من الكوليسترول.
من أهم الأحماض الصفراوية الأولية:
حمض الكوليك Cholic Acid
حمض الكينوديوكسي كوليك Chenodeoxycholic Acid
تُفرز هذه الأحماض في الصفراء ثم تنتقل إلى الأمعاء.
تساعد على:
هضم الدهون.
تكوين المذيلات Micelles.
امتصاص الأحماض الدهنية.
امتصاص الكوليسترول.
امتصاص الفيتامينات A وD وE وK.
تنظيم تصنيع الأحماض الصفراوية داخل الكبد.
كيف تحدث اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية؟
يتطلب تحويل الكوليسترول إلى أحماض صفراوية سلسلة طويلة من التفاعلات الإنزيمية.
إذا وُجد خلل وراثي في أحد الإنزيمات، فقد يحدث:
نقص الأحماض الصفراوية الطبيعية.
تراكم أحماض صفراوية غير طبيعية أو مركبات وسيطة.
ركود الصفراء.
تسمم خلايا الكبد.
ضعف امتصاص الدهون.
نقص الفيتامينات الذائبة في الدهون.
وقد تظهر أيضًا أعراض عصبية في بعض الاضطرابات.
الوراثة
معظم اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية الأولية هي أمراض وراثية متنحية.
Autosomal Recessive
وهذا يعني عادةً أن الطفل المصاب يرث نسخة متغيرة من الجين من كل من الأب والأم.
قد يكون الوالدان حاملين للطفرات دون ظهور أعراض عليهما.
أهم أنواع اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية
توجد عدة اضطرابات، وتختلف الأعراض والعلاج حسب الإنزيم المتأثر.
من أهمها:
نقص 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid Oxidoreductase.
نقص Δ4-3-Oxosteroid 5β-Reductase.
نقص Sterol 27-Hydroxylase.
نقص Oxysterol 7α-Hydroxylase.
نقص α-Methylacyl-CoA Racemase.
اضطرابات أكسدة السلسلة الجانبية للأحماض الصفراوية.
بعض اضطرابات البيروكسيسومات مثل طيف زيلويغر.
نقص 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid Oxidoreductase
يُعد من أكثر اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية الأولية المعروفة.
يرتبط غالبًا بطفرات في جين:
HSD3B7
يمكن أن يسبب:
اليرقان.
تضخم الكبد.
الركود الصفراوي.
سوء امتصاص الدهون.
نقص الفيتامينات الذائبة في الدهون.
مرضًا كبديًا تدريجيًا.
يمكن أن يستجيب جيدًا للعلاج بحمض الكوليك إذا شُخص مبكرًا.
نقص Δ4-3-Oxosteroid 5β-Reductase
يرتبط غالبًا بجين:
AKR1D1
يؤدي إلى تراكم مستقلبات غير طبيعية يمكن أن تكون سامة للكبد.
قد يظهر عند الرضع أو الأطفال على شكل:
ركود صفراوي.
يرقان.
تضخم الكبد.
ارتفاع إنزيمات الكبد.
اضطراب التخثر.
وقد يتطور إلى فشل كبدي إذا لم يُعالج.
كما يمكن أن يستجيب للعلاج بالأحماض الصفراوية الأولية المناسبة.
داء الورم الأصفر المخيخي الوتري
Cerebrotendinous Xanthomatosis
CTX
ينتج عن نقص إنزيم:
Sterol 27-Hydroxylase
ويرتبط بجين:
CYP27A1
يمكن أن يؤدي إلى تراكم الكوليستانول والدهون في عدة أنسجة.
قد تشمل الأعراض:
الإسهال المزمن في الطفولة.
إعتام عدسة العين المبكر.
أورامًا صفراء في الأوتار.
اضطرابات عصبية.
صعوبة المشي.
الرنح.
التشنج العضلي.
التدهور المعرفي.
يختلف العلاج في CTX عن كثير من اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية الأخرى، وقد يستخدم حمض الكينوديوكسي كوليك بدل حمض الكوليك وفق التشخيص والبروتوكول المتخصص.
اضطرابات البيروكسيسومات
يمكن أن تؤثر بعض الاضطرابات البيروكسيسومية في الخطوات النهائية من تصنيع الأحماض الصفراوية.
من أشهرها:
Zellweger Spectrum Disorders
قد تتراكم مركبات صفراوية غير طبيعية بسبب ضعف معالجة السلسلة الجانبية داخل البيروكسيسومات.
أقرت الولايات المتحدة حمض الكوليك كعلاج مساعد لبعض المرضى المصابين باضطرابات البيروكسيسومات الذين لديهم مرض كبدي أو براز دهني أو مضاعفات مرتبطة بسوء امتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون.
الأعراض عند الرضع
قد تظهر الاضطرابات في الأشهر الأولى من العمر.
من الأعراض:
اليرقان المستمر.
البول الداكن.
البراز الفاتح.
تضخم الكبد.
تضخم الطحال.
ضعف زيادة الوزن.
صعوبة الرضاعة.
البراز الدهني.
النزف نتيجة نقص فيتامين K.
الركود الصفراوي
Cholestasis
هو انخفاض أو توقف تدفق الصفراء من الكبد.
قد يسبب:
اليرقان.
الحكة.
تغير لون البول.
البراز الفاتح.
ارتفاع البيليروبين المباشر.
يُعد من أبرز المظاهر لدى بعض اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية.
ملاحظة مخبرية مهمة
قد يكون مستوى:
Gamma-Glutamyl Transferase
GGT
طبيعيًا أو منخفضًا نسبيًا في بعض اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية رغم وجود ركود صفراوي شديد.
يمكن أن تساعد هذه المعلومة على توجيه الطبيب نحو تشخيص اضطراب وراثي في تصنيع الصفراء.
سوء امتصاص الدهون
بسبب نقص الأحماض الصفراوية الطبيعية، لا تستطيع الأمعاء إذابة الدهون وامتصاصها بصورة طبيعية.
قد ينتج عن ذلك:
براز دهني Steatorrhea.
إسهال.
ضعف زيادة الوزن.
سوء تغذية.
نقص الفيتامينات الذائبة في الدهون.
نقص فيتامين A
قد يسبب:
العشى الليلي.
جفاف العين.
اضطرابات الرؤية.
نقص فيتامين D
قد يؤدي إلى:
لين العظام.
الكساح عند الأطفال.
ضعف العظام.
انخفاض الكالسيوم.
نقص فيتامين E
قد يسبب:
اعتلال الأعصاب.
ضعف العضلات.
الرنح.
اضطراب المنعكسات.
نقص فيتامين K
قد يؤدي إلى:
سهولة النزف.
الكدمات.
ارتفاع INR.
نزف خطير في الحالات الشديدة.
الأعراض العصبية
بعض اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية قد تظهر أساسًا بأعراض عصبية حتى عندما تكون إصابة الكبد بسيطة.
يمكن أن تشمل:
الرنح.
ضعف العضلات.
التشنج العضلي.
اعتلال الأعصاب.
صعوبة المشي.
اضطرابات معرفية.
لهذا السبب قد يتأخر التشخيص إذا تم التركيز على الكبد فقط.
المضاعفات الكبدية
إذا لم تعالج بعض الأنواع فقد تتطور إلى:
التهاب كبدي مزمن.
تليف الكبد.
تشمع الكبد.
ارتفاع ضغط الوريد البابي.
فشل الكبد.
الحاجة إلى زراعة الكبد.
وقد يؤدي العلاج المبكر لبعض العيوب الإنزيمية إلى تجنب زراعة الكبد.
التشخيص
يحتاج التشخيص عادةً إلى مركز متخصص في أمراض الكبد أو الأمراض الاستقلابية.
يشمل:
الفحوص الدموية.
تحليل الأحماض الصفراوية.
تحليل البول المتخصص.
الاختبارات الجينية.
تصوير الكبد.
خزعة الكبد في بعض الحالات.
تحاليل وظائف الكبد
قد تشمل:
ALT.
AST.
البيليروبين الكلي والمباشر.
GGT.
الفوسفاتاز القلوي.
الألبومين.
PT وINR.
يمكن أن تساعد هذه الاختبارات على تقييم شدة المرض لكنها لا تحدد نوع اضطراب تصنيع الأحماض الصفراوية وحدها.
تحليل الأحماض الصفراوية في البول
يُعد من أهم الاختبارات المتخصصة.
تستخدم تقنيات مثل:
Mass Spectrometry
للكشف عن أنماط غير طبيعية من مستقلبات الأحماض الصفراوية.
يمكن أن يكون لكل خلل إنزيمي نمط مميز يساعد على تحديد الإنزيم المصاب.
لماذا قد تكون اختبارات الأحماض الصفراوية التقليدية مضللة؟
قد لا تكون الأحماض الصفراوية الطبيعية مرتفعة بصورة واضحة في الدم رغم وجود مرض شديد.
وذلك لأن الجسم ينتج مركبات غير طبيعية لا تقيسها بعض الفحوص الروتينية بالطريقة نفسها.
لهذا تكون تقنيات تحليل مستقلبات البول المتخصصة أكثر فائدة.
الاختبارات الجينية
يمكن تأكيد التشخيص بالكشف عن الطفرات المسببة في الجينات المرتبطة بالمرض.
تساعد الاختبارات الجينية على:
تأكيد النوع.
اختيار العلاج.
تقييم أفراد الأسرة.
تقديم الاستشارة الوراثية.
التخطيط للحمل مستقبلًا.
خزعة الكبد
قد تظهر:
الركود الصفراوي.
التهاب الكبد.
خلايا عملاقة.
تليفًا.
تشمعًا في الحالات المتقدمة.
لكن الخزعة ليست نوعية بما يكفي لتحديد نوع اضطراب تصنيع الأحماض الصفراوية بمفردها.
حمض الكوليك
Cholic Acid
الاسم التجاري:
كولبام Cholbam
التصنيف
حمض صفراوي أولي.
Primary Bile Acid
أقرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حمض الكوليك لعلاج اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية الناتجة عن عيوب إنزيمية مفردة، كما يستخدم علاجًا مساعدًا في بعض اضطرابات البيروكسيسومات التي تترافق مع مرض كبدي أو سوء امتصاص الدهون والفيتامينات.
آلية عمل حمض الكوليك
يوفر للجسم حمضًا صفراويًا طبيعيًا مفقودًا.
كما يؤدي إلى تثبيط تصنيع الأحماض الصفراوية داخل الكبد عن طريق آلية التغذية الراجعة.
يساعد ذلك على:
خفض إنتاج المستقلبات السامة.
تحسين تدفق الصفراء.
تحسين امتصاص الدهون.
تحسين امتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون.
تقليل إصابة الكبد في الأنواع المستجيبة للعلاج.
جرعة حمض الكوليك
الجرعة الموصى بها في النشرة الأمريكية الحديثة للأطفال والبالغين:
10 إلى 15 ملغم لكل كغم من وزن الجسم يوميًا.
تعطى:
مرة واحدة يوميًا.
أو مقسمة على جرعتين يوميًا.
الأطفال
يمكن استخدام Cholbam في المرضى الأطفال المصابين بالاضطرابات المستهدفة.
تحسب الجرعة حسب الوزن:
10 إلى 15 ملغم لكل كغم في اليوم.
تحتاج الجرعة إلى إشراف اختصاصي في أمراض الكبد والاستقلاب لأن الاستجابة والسمية الكبدية يجب مراقبتهما.
طريقة تناول الدواء
تؤخذ الكبسولات مع الطعام.
إذا كان الطفل أو المريض غير قادر على ابتلاع الكبسولة، يمكن فتحها واستخدام محتوياتها بالطريقة المحددة في النشرة الدوائية مع طعام مناسب.
يجب اتباع تعليمات المستحضر بدقة.
مراقبة العلاج بحمض الكوليك
يجب متابعة:
AST.
ALT.
البيليروبين.
GGT.
INR.
الأحماض الصفراوية أو المستقلبات غير الطبيعية عندما تتوفر الاختبارات.
النمو لدى الأطفال.
العلامات السريرية لسوء الامتصاص.
قد تكون المراقبة أكثر تكرارًا في بداية العلاج.
التحذير من تدهور الكبد
يمكن أن يحدث تدهور في وظيفة الكبد لدى بعض المرضى أثناء العلاج.
إذا ظهرت زيادة مهمة ومستدامة في مؤشرات إصابة الكبد، يجب تقييم المريض وإعادة النظر في الجرعة أو إيقاف العلاج حسب الحالة.
تؤكد النشرة الأمريكية الحالية ضرورة مراقبة اختبارات الكبد أثناء العلاج.
الآثار الجانبية لحمض الكوليك
قد تشمل:
الإسهال.
الارتجاع المعدي المريئي.
الشعور بالضيق العام.
اليرقان.
التهابات المسالك البولية في بعض الدراسات.
قد تحدث أيضًا تغيرات في اختبارات وظائف الكبد.
هل حمض الكوليك فعال في جميع أنواع BASD؟
لا.
يعتمد العلاج على الخلل الإنزيمي المحدد.
حمض الكوليك معتمد لبعض اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية ذات العيوب الإنزيمية المفردة.
كما أن الأدلة المتوفرة تعتمد بدرجة كبيرة على دراسات صغيرة وسلاسل حالات بسبب ندرة هذه الأمراض، وقد خلصت مراجعة منهجية حديثة إلى أن البيانات تدعم فوائد بيولوجية وسريرية في أنواع معينة، لكن جودة الأدلة الإجمالية ما تزال محدودة وتحتاج إلى مزيد من الدراسات المنظمة.
حمض الكينوديوكسي كوليك
Chenodeoxycholic Acid
CDCA
هو حمض صفراوي أولي آخر.
يمكن أن يكون العلاج الأساسي في بعض اضطرابات محددة مثل Cerebrotendinous Xanthomatosis.
يعمل على تثبيط تصنيع الأحماض الصفراوية غير الطبيعية وتقليل تراكم الكوليستانول.
لا ينبغي استخدامه تلقائيًا بدل حمض الكوليك لأن اختيار الحمض الصفراوي يعتمد على نوع الخلل الجيني.
الفيتامينات الذائبة في الدهون
قد يحتاج المرضى المصابون بسوء الامتصاص إلى تعويض:
فيتامين A.
فيتامين D.
فيتامين E.
فيتامين K.
يجب أن تعتمد الجرعات على:
مستويات الدم.
العمر.
درجة سوء الامتصاص.
وجود أعراض نقص.
قد يحتاج بعض المرضى إلى جرعات أعلى من المعتاد بسبب ضعف الامتصاص.
فيتامين K
قد يكون مهمًا بصورة عاجلة إذا كان المريض يعاني من:
ارتفاع INR.
الكدمات.
النزف.
لا ينبغي تأخير تقييم اضطرابات التخثر لدى طفل مصاب بركود صفراوي.
التغذية
قد يحتاج المرضى إلى دعم غذائي متخصص.
يمكن أن تشمل الخطة:
زيادة السعرات الحرارية.
تعويض الفيتامينات.
استخدام دهون سهلة الامتصاص عند الحاجة.
متابعة الوزن والطول.
معالجة سوء التغذية.
يجب أن تتم المتابعة بواسطة اختصاصي تغذية لديه خبرة بأمراض الكبد لدى الأطفال عند الإمكان.
الدهون متوسطة السلسلة
Medium-Chain Triglycerides
MCT
يمكن امتصاصها بدرجة أكبر دون الاعتماد الكامل على الأحماض الصفراوية.
قد تستخدم لدى بعض الأطفال الذين يعانون من سوء امتصاص الدهون.
لكن يجب ألا تكون المصدر الوحيد للدهون لأن الجسم يحتاج أيضًا إلى الأحماض الدهنية الأساسية طويلة السلسلة.
زراعة الكبد
قد يحتاج بعض المرضى الذين يصلون إلى فشل كبدي غير قابل للعكس إلى زراعة الكبد.
يمكن التفكير بها عند وجود:
تشمع متقدم.
فشل كبدي.
ارتفاع ضغط الوريد البابي الشديد.
عدم الاستجابة للعلاج المناسب.
لكن التشخيص والعلاج المبكران لبعض العيوب الإنزيمية قد يمنعان الحاجة إلى الزراعة.
هل زراعة الكبد تعالج جميع الأعراض؟
ليس بالضرورة.
إذا كان الاضطراب يسبب أعراضًا خارج الكبد، مثل بعض الاضطرابات العصبية أو البيروكسيسومية، فقد لا تصحح زراعة الكبد جميع مظاهر المرض.
وتنص النشرة الأمريكية لحمض الكوليك على أن فعاليته بالنسبة للمظاهر خارج الكبد في هذه الاضطرابات لم تثبت.
المتابعة طويلة المدى
يحتاج المريض إلى متابعة مستمرة تشمل:
وظائف الكبد.
اختبارات التخثر.
مستويات الفيتامينات.
النمو.
التغذية.
تطور الكبد والتليف.
الأعراض العصبية عند وجودها.
الالتزام بالعلاج.
تحليل مستقلبات الأحماض الصفراوية عند توفره.
الحمل
بعض النساء المصابات باضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية قد يصلن إلى سن الإنجاب بفضل العلاج طويل المدى.
يعتمد استمرار حمض الكوليك أو غيره من العلاجات خلال الحمل على نوع المرض والحاجة السريرية.
توجد بيانات منشورة عن حالات حمل ناجحة أثناء العلاج بحمض الكوليك في بعض العيوب الإنزيمية، لكن القرار يجب أن يكون تحت إشراف اختصاصي الأمراض الاستقلابية والنساء.
الاستشارة الوراثية
تُعد مهمة للأسر التي لديها طفل مصاب.
يمكن أن تساعد في:
تحديد نمط الوراثة.
تحديد خطر تكرار المرض في الحمل التالي.
فحص الإخوة عند الحاجة.
إجراء الفحص الجيني للوالدين.
التشخيص قبل الولادة في بعض الحالات.
التشخيص الوراثي قبل الزرع عند توفره.
هل يمكن اكتشاف المرض بفحص حديثي الولادة؟
لا تدخل معظم اضطرابات تصنيع الأحماض الصفراوية ضمن برامج فحص حديثي الولادة الروتينية في جميع الدول.
لذلك يعتمد التشخيص غالبًا على الاشتباه السريري عند ظهور ركود صفراوي أو أعراض كبدية غير مفسرة.
من المهم التفكير فيها مبكرًا لأن بعض الأنواع قابلة للعلاج بصورة فعالة إذا شُخصت قبل حدوث تليف متقدم.
متى يجب الاشتباه باضطراب تصنيع الأحماض الصفراوية عند الطفل؟
وجود يرقان ركودي مستمر.
ارتفاع البيليروبين المباشر.
تضخم الكبد.
GGT طبيعي أو منخفض نسبيًا رغم الركود الصفراوي.
سوء امتصاص الدهون.
نقص فيتامينات A أو D أو E أو K.
اضطراب تخثر غير مفسر.
مرض كبدي تدريجي دون سبب واضح.
وجود حالة مشابهة في الأسرة.
متى يحتاج الطفل إلى تقييم عاجل؟
النزف.
الخمول الشديد.
ضعف الرضاعة.
القيء المتكرر.
انتفاخ البطن الشديد.
اليرقان المتزايد.
انخفاض مستوى الوعي.
ارتفاع INR.
انخفاض سكر الدم.
قد تشير هذه العلامات إلى فشل كبدي أو نقص شديد في الفيتامينات وتحتاج إلى تقييم عاجل.
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق