ASMD (Acid Sphingomyelinase Deficiency)

 

ASMD نقص إنزيم السفينغوميليناز الحمضي

Acid Sphingomyelinase Deficiency

ما هو ASMD؟

نقص إنزيم السفينغوميليناز الحمضي هو مرض وراثي نادر من أمراض التخزين الليزوزومي يحدث بسبب نقص شديد أو غياب نشاط إنزيم Acid Sphingomyelinase.

كان المرض يُعرف تاريخيًا ضمن مرض نيمان بيك Niemann-Pick Disease بالنوع A والنوع A/B والنوع B.

يؤدي نقص الإنزيم إلى تراكم مادة السفينغوميلين ودهون أخرى داخل الجسيمات الحالّة في الخلايا.

يمكن أن يحدث هذا التراكم في الكبد والطحال والرئتين ونخاع العظم وأعضاء أخرى، وقد يصيب الجهاز العصبي المركزي في بعض الأنماط.

يختلف المرض كثيرًا في شدته، فقد يظهر كمرض شديد منذ الطفولة المبكرة أو كمرض مزمن يسمح للمريض بالوصول إلى مرحلة البلوغ.

ASMD يختلف وراثيًا ومرضيًا عن مرض نيمان بيك النوع C.

سبب المرض

ينتج ASMD عن طفرات مرضية في جين SMPD1.

هذا الجين مسؤول عن تصنيع إنزيم السفينغوميليناز الحمضي Acid Sphingomyelinase.

يقوم الإنزيم الطبيعي بتكسير السفينغوميلين داخل الليزوزومات إلى السيراميد والفوسفوكولين.

عندما يقل نشاط الإنزيم تتراكم الدهون داخل الخلايا تدريجيًا وتؤثر في وظائف الأنسجة والأعضاء.

طريقة الوراثة

ينتقل ASMD بطريقة وراثية جسمية متنحية Autosomal Recessive.

يجب عادة أن يرث الطفل نسخة مرضية من جين SMPD1 من كل من الأب والأم حتى يظهر المرض.

قد يكون الوالدان حاملين للطفرات دون ظهور أعراض المرض عليهما.

أنواع ASMD

ASMD العصبي الحشوي الطفولي

Infantile Neurovisceral ASMD

كان يسمى سابقًا Niemann-Pick Disease Type A.

يظهر عادة في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة.

يتميز بإصابة حشوية شديدة مع تدهور عصبي تدريجي.

قد يظهر تضخم شديد في الكبد والطحال وتأخر في النمو واضطرابات تنفسية وتأخر أو فقدان المهارات العصبية والحركية.

ASMD العصبي الحشوي المزمن

Chronic Neurovisceral ASMD

كان يسمى غالبًا النوع A/B.

يجمع بين المظاهر الحشوية وبعض المظاهر العصبية.

شدة المرض متغيرة بصورة كبيرة من مريض إلى آخر.

ASMD الحشوي المزمن

Chronic Visceral ASMD

كان يسمى سابقًا Niemann-Pick Disease Type B.

تكون الإصابة الرئيسية في الأعضاء الداخلية مثل الكبد والطحال والرئتين والدم.

تكون إصابة الجهاز العصبي المركزي غائبة أو محدودة مقارنة بالنمط العصبي الشديد.

الأعراض والعلامات

تضخم الكبد والطحال

من أكثر العلامات شيوعًا.

قد يكون تضخم الطحال شديدًا ويسبب انتفاخ البطن والشعور بالامتلاء المبكر.

يمكن أن يؤدي تضخم الطحال إلى احتجاز خلايا الدم وانخفاض عدد الصفائح الدموية.

أعراض الجهاز التنفسي

قد يحدث تراكم الدهون داخل الرئتين ويؤدي إلى مرض رئوي خلالي.

يمكن أن يعاني المريض من السعال وضيق التنفس وانخفاض القدرة على ممارسة النشاط.

قد تتدهور وظائف الرئة مع تقدم المرض.

اضطرابات الدم

يمكن أن يحدث نقص في عدد الصفائح الدموية.

وقد تظهر سهولة حدوث الكدمات أو النزف عند بعض المرضى.

يمكن أن توجد اضطرابات أخرى في تعداد خلايا الدم بحسب شدة المرض.

اضطرابات الدهون

قد يعاني المريض من اضطراب واضح في دهون الدم.

يمكن أن ترتفع مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية مع انخفاض الكوليسترول النافع HDL.

وهذا يجعل تقييم عوامل الخطورة القلبية الوعائية جزءًا من المتابعة طويلة المدى.

تأخر النمو

الأطفال المصابون بالأنماط المزمنة قد يعانون من بطء زيادة الوزن أو قصر القامة وتأخر النمو.

الأعراض العصبية

تظهر بصورة خاصة في الشكل العصبي الحشوي الطفولي وبعض حالات الشكل العصبي الحشوي المزمن.

يمكن أن تشمل تأخر التطور الحركي والعقلي.

فقدان المهارات المكتسبة.

ضعف العضلات.

اضطرابات الحركة والتوازن.

صعوبات التعلم.

تدهور عصبي تدريجي في الأشكال الشديدة.

العين

قد يظهر لدى بعض المرضى ما يسمى البقعة الحمراء الكرزية Cherry-Red Spot في شبكية العين.

تُشاهد بصورة خاصة في بعض الأشكال العصبية الشديدة.

مضاعفات ASMD

تدهور وظيفة الرئتين.

قصور تنفسي في الحالات المتقدمة.

تضخم شديد في الطحال.

نقص الصفائح الدموية وزيادة خطورة النزف.

اضطرابات وظائف الكبد.

اضطراب شديد في دهون الدم.

تأخر النمو عند الأطفال.

المضاعفات العصبية في الأنماط التي تؤثر في الجهاز العصبي المركزي.

تدهور القدرة على الحركة والنشاط اليومي.

تشخيص ASMD

لا يعتمد التشخيص على الأعراض وحدها لأن العديد من أمراض التخزين الليزوزومي يمكن أن تعطي أعراضًا مشابهة.

قياس نشاط إنزيم Acid Sphingomyelinase

يُقاس نشاط الإنزيم في عينات مناسبة من الدم أو الخلايا.

يكون النشاط منخفضًا بشكل واضح لدى المصابين.

يمكن استخدام بقع الدم المجففة في بعض برامج التحري والفحوص الأولية.

الفحص الجيني

يتم البحث عن طفرات مرضية في جين SMPD1.

وجود طفرتين مرضيتين مع انخفاض نشاط الإنزيم يساعد على تأكيد التشخيص.

فحوص الدم

تعداد الدم الكامل.

عدد الصفائح الدموية.

وظائف الكبد.

ALT وAST.

دهون الدم.

وقد تُستخدم مؤشرات حيوية متخصصة لمتابعة المرض.

تقييم الكبد والطحال

يمكن استخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية أو وسائل تصوير أخرى لتقييم حجم الكبد والطحال.

تقييم الرئتين

قد يحتاج المريض إلى اختبارات وظائف الرئة والتصوير حسب العمر وشدة المرض.

العلاج

لا يوجد علاج شافٍ يعكس جميع مظاهر ASMD، وخصوصًا الإصابة العصبية، لكن أصبح هناك علاج نوعي يستهدف السبب الإنزيمي للمظاهر غير العصبية للمرض.

أوليبوداز ألفا Olipudase Alfa

الاسم التجاري

زينبوزايم Xenpozyme

التصنيف

Enzyme Replacement Therapy

العلاج التعويضي بالإنزيم.

وهو أول علاج نوعي معتمد للمظاهر غير المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي في ASMD لدى البالغين والأطفال.

آلية العمل

أوليبوداز ألفا هو شكل مصنع بتقنية الحمض النووي المؤتلف من إنزيم السفينغوميليناز الحمضي البشري.

يوفر للمريض مصدرًا خارجيًا للإنزيم الناقص.

يساعد الإنزيم على تكسير السفينغوميلين المتراكم داخل الخلايا.

يؤدي العلاج إلى تقليل تراكم السفينغوميلين في الكبد والطحال والرئتين وأنسجة أخرى خارج الجهاز العصبي المركزي.

أوليبوداز ألفا لا يُتوقع أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي ولذلك لا يعالج المظاهر العصبية المركزية للمرض.

طريقة إعطاء زينبوزايم

يُعطى عن طريق التسريب الوريدي.

يُعطى عادة كل أسبوعين.

لا يبدأ العلاج مباشرة بالجرعة الكاملة.

يجب زيادة الجرعة تدريجيًا لتقليل خطر تفاعلات التسريب وارتفاع إنزيمات الكبد.

يجب أن يتم بدء العلاج ومراقبته بواسطة فريق طبي لديه خبرة في ASMD أو الأمراض الاستقلابية الوراثية.

جرعة البالغين

الجرعة الأولى في الأسبوع 0 هي 0.1 ملغم/كغم عن طريق التسريب الوريدي.

الأسبوع 2 تكون الجرعة 0.3 ملغم/كغم.

الأسبوع 4 تكون الجرعة 0.3 ملغم/كغم.

الأسبوع 6 تكون الجرعة 0.6 ملغم/كغم.

الأسبوع 8 تكون الجرعة 0.6 ملغم/كغم.

الأسبوع 10 تكون الجرعة 1 ملغم/كغم.

الأسبوع 12 تكون الجرعة 2 ملغم/كغم.

الأسبوع 14 تصل الجرعة إلى 3 ملغم/كغم.

جرعة المداومة هي 3 ملغم/كغم عن طريق التسريب الوريدي كل أسبوعين.

جرعة الأطفال

يمكن استخدام زينبوزايم لعلاج المظاهر غير العصبية لـASMD لدى الأطفال منذ الولادة وفق النشرة الأميركية المعتمدة.

يجب زيادة الجرعات تدريجيًا بصورة أبطأ من البالغين.

الجرعة الأولى في الأسبوع 0 هي 0.03 ملغم/كغم.

الأسبوع 2 تكون الجرعة 0.1 ملغم/كغم.

الأسبوع 4 تكون الجرعة 0.3 ملغم/كغم.

الأسبوع 6 تكون الجرعة 0.3 ملغم/كغم.

الأسبوع 8 تكون الجرعة 0.6 ملغم/كغم.

الأسبوع 10 تكون الجرعة 0.6 ملغم/كغم.

الأسبوع 12 تكون الجرعة 1 ملغم/كغم.

الأسبوع 14 تكون الجرعة 2 ملغم/كغم.

الأسبوع 16 تصل الجرعة إلى 3 ملغم/كغم.

جرعة المداومة للأطفال هي 3 ملغم/كغم بالتسريب الوريدي كل أسبوعين.

عند المرضى الذين يزيد مؤشر كتلة الجسم لديهم على 30 قد تُحسب الجرعة اعتمادًا على وزن معدل وليس الوزن الفعلي، حسب النشرة الدوائية وبإشراف الفريق المعالج.

العلاج قبل التسريب

قد يقرر الطبيب إعطاء أدوية قبل التسريب لتقليل احتمال حدوث التفاعلات المرتبطة بالتسريب.

يمكن استخدام مضادات الهيستامين.

يمكن استخدام خافضات الحرارة.

وقد تستخدم الكورتيكوستيرويدات عند بعض المرضى حسب التاريخ المرضي وخطورة التفاعل.

أهم التحذيرات

زينبوزايم يحمل تحذيرًا مهمًا بسبب احتمال حدوث تفاعلات فرط حساسية شديدة تشمل التأق Anaphylaxis.

يجب أن يتوفر أثناء التسريب تجهيز طبي مناسب للتعامل مع التفاعلات التحسسية الخطيرة.

إذا حدث تأق أو تفاعل شديد يجب إيقاف التسريب فورًا وبدء العلاج المناسب.

يمكن أن تحدث تفاعلات مرتبطة بالتسريب تشمل الحرارة والقشعريرة والطفح والحكة والغثيان والقيء وانخفاض ضغط الدم وأعراضًا تنفسية.

يمكن في الحالات الخفيفة أو المتوسطة إبطاء التسريب أو إيقافه مؤقتًا أو تعديل الجرعة حسب تقييم الطبيب.

مراقبة وظائف الكبد

يجب قياس ALT وAST خلال الشهر السابق لبدء العلاج.

أثناء مرحلة زيادة الجرعة يجب فحص إنزيمات الكبد قبل التسريبات وفق جدول المراقبة الموصى به.

إذا ارتفعت الإنزيمات بصورة مهمة فقد يلزم تأجيل الجرعة أو خفضها أو العودة إلى جرعة أقل.

بعد الوصول إلى جرعة المداومة تستمر متابعة وظائف الكبد كجزء من متابعة ASMD.

التأثيرات الجانبية عند البالغين

الصداع.

السعال.

الإسهال.

انخفاض ضغط الدم.

احمرار العين.

وقد تحدث تفاعلات مرتبطة بالتسريب أو فرط حساسية.

التأثيرات الجانبية عند الأطفال

الحمى.

السعال.

الإسهال.

التهاب الأنف.

ألم البطن.

القيء.

الصداع.

الشرى.

الغثيان.

الطفح الجلدي.

ألم المفاصل.

الحكة.

التعب.

التهاب البلعوم.

وتحتاج تفاعلات الحساسية الشديدة إلى عناية فورية.

موانع الاستعمال

لا توجد موانع استعمال مطلقة محددة في النشرة الأميركية لزينبوزايم.

لكن حدوث تأق أو تفاعل فرط حساسية شديد يتطلب إيقاف العلاج فورًا وتقييم المريض.

قد يتم التفكير في بروتوكول إزالة التحسس لدى بعض المرضى المختارين وتحت إشراف متخصص.

الحمل

يجب التحقق من حالة الحمل قبل بدء العلاج لدى النساء القادرات على الحمل.

لا يُوصى ببدء زينبوزايم أو زيادة جرعته تدريجيًا أثناء الحمل بسبب وجود مخاطر محتملة على الجنين استنادًا إلى الدراسات الحيوانية.

إذا كانت المرأة قد وصلت بالفعل إلى جرعة المداومة ثم حدث الحمل، فإن قرار الاستمرار أو الإيقاف يجب أن يعتمد على موازنة حاجة الأم للعلاج مقابل المخاطر المحتملة على الجنين ومخاطر ترك ASMD دون علاج.

يُنصح باستخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج ولمدة 14 يومًا بعد آخر جرعة عند إيقاف العلاج.

الرضاعة الطبيعية

لا توجد بيانات بشرية كافية تحدد كمية أوليبوداز ألفا التي تصل إلى حليب الأم أو تأثيرها في الرضيع.

يجب الموازنة بين فوائد الرضاعة الطبيعية والحاجة السريرية للأم للعلاج وأي مخاطر محتملة على الرضيع.

الجرعة المنسية

عدم تلقي الجرعة في الوقت المحدد قد يتطلب تعديل جدول زيادة الجرعات.

جرعة واحدة فائتة قد تسمح في بعض الحالات بإعطاء آخر جرعة تم تحملها ثم استكمال التصعيد.

تفويت جرعتين أو أكثر بصورة متتالية قد يتطلب العودة إلى جرعة أقل وإعادة زيادة الجرعة تدريجيًا.

عند تفويت 3 جرعات متتالية أو أكثر قد يلزم إعادة برنامج التصعيد من جرعات منخفضة، لذلك لا ينبغي استئناف الجرعة المعتادة من دون تعليمات الفريق المعالج.

الجرعة الزائدة

تم الإبلاغ عن حالات جرعة زائدة، خاصة أثناء مرحلة تصعيد الجرعات لدى الأطفال.

قد تسبب الجرعة الزائدة حمى وانخفاض ضغط الدم والقيء وارتفاعًا شديدًا في اختبارات وظائف الكبد والحماض الاستقلابي والنزف الهضمي والفشل التنفسي.

لا يوجد ترياق نوعي معروف لأوليبوداز ألفا.

يجب إيقاف التسريب فورًا ومراقبة المريض في المستشفى عند الاشتباه بجرعة زائدة.

العلاج الداعم

يحتاج المريض إلى متابعة متعددة التخصصات لأن ASMD يمكن أن يؤثر في عدة أعضاء.

تتم متابعة وظائف الكبد والطحال والرئتين وتعداد الدم والصفائح الدموية ودهون الدم والنمو والتطور العصبي حسب نمط المرض.

يجب تجنب الرياضات التي تحمل خطر إصابة مباشرة للبطن لدى المرضى المصابين بتضخم شديد في الطحال بسبب احتمال تعرض الطحال للإصابة.

قد يحتاج بعض المرضى إلى علاج تنفسي أو تغذوي أو علاج طبيعي وتأهيلي بحسب الأعراض والمضاعفات.

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم استُخدمت في بعض الحالات سابقًا، لكنها ترتبط بمخاطر مهمة ولا توجد أدلة على أنها توقف المرض العصبي، ولذلك ليست العلاج الروتيني الأول بعد توفر العلاج التعويضي بالإنزيم.

نصائح للمريض والأسرة

يجب الالتزام بمواعيد التسريب كل أسبوعين قدر الإمكان.

لا يجوز زيادة الجرعة بسرعة أو تجاوز خطوات زيادة الجرعة المحددة.

يجب إبلاغ الفريق الطبي فورًا عن صعوبة التنفس أو تورم الوجه أو اللسان أو دوخة شديدة أو طفح واسع أثناء التسريب أو بعده.

يجب إجراء فحوص وظائف الكبد في المواعيد المحددة.

ينبغي متابعة عدد الصفائح الدموية ووظائف الرئة وحجم الكبد والطحال والنمو عند الأطفال بصورة منتظمة.

يُنصح بإجراء الاستشارة الوراثية للأسرة ومناقشة فحص الأشقاء وأفراد الأسرة المعرضين للخطر.