CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes)
المتلازمات الدورية المرتبطة بالكرايوبرين
Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes
CAPS هي مجموعة نادرة من أمراض الالتهاب الذاتي الوراثية تنتج غالبًا عن طفرات منشِّطة في جين NLRP3.
تؤدي هذه الطفرات إلى فرط نشاط مركب NLRP3 Inflammasome وإنتاج كميات زائدة من Interleukin-1 Beta أو IL-1β، مما يسبب نوبات أو التهابًا مستمرًا يؤثر في الجلد والمفاصل والعينين والجهاز العصبي والسمع وأعضاء أخرى.
CAPS ليست من أمراض المناعة الذاتية التقليدية، لأن المشكلة الأساسية تكون في الجهاز المناعي الفطري Innate Immune System وليس في إنتاج أجسام مضادة ذاتية.
تتراوح شدة المرض من صورة خفيفة مرتبطة بالتعرض للبرد إلى مرض شديد يبدأ منذ فترة حديثي الولادة ويصيب عدة أجهزة في الجسم.
الأنواع الرئيسية
تشكل CAPS طيفًا مرضيًا واحدًا يتضمن 3 أنماط سريرية رئيسية.
Familial Cold Autoinflammatory Syndrome
FCAS.
متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية المحرضة بالبرد.
تمثل عادة الطرف الأخف من طيف CAPS.
تبدأ الأعراض غالبًا في الطفولة المبكرة.
تظهر نوبات الالتهاب عادة بعد التعرض العام للبرد.
قد تشمل الأعراض طفحًا شبيهًا بالشرى وارتفاع الحرارة وألم المفاصل والتهاب الملتحمة.
غالبًا تبدأ النوبة خلال ساعات من التعرض للبرد وقد تستمر أقل من 24 ساعة.
Muckle-Wells Syndrome
MWS.
متلازمة موكل ويلز.
تعد شكلًا متوسط الشدة من CAPS.
قد تحدث النوبات دون ارتباط واضح بالبرد.
قد يظهر التهاب مزمن أو متكرر.
من أهم مضاعفاتها فقدان السمع الحسي العصبي.
يمكن أن تؤدي إلى الداء النشواني AA Amyloidosis إذا بقي الالتهاب غير مضبوط لفترات طويلة.
Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease
NOMID.
وتسمى أيضًا:
Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrome
CINCA.
وهي أشد أشكال CAPS.
تبدأ عادة منذ مرحلة حديثي الولادة أو خلال الأشهر الأولى من الحياة.
يكون الالتهاب غالبًا مستمرًا وليس على شكل نوبات فقط.
قد تصيب الجلد والجهاز العصبي المركزي والعينين والعظام والمفاصل.
قد تسبب التهاب السحايا العقيم المزمن وارتفاع الضغط داخل الجمجمة وتأخر النمو وتشوهات المفاصل.
السبب
ينتج CAPS غالبًا عن طفرة Gain-of-Function في جين NLRP3.
يقع جين NLRP3 ضمن الجينات المسؤولة عن تنظيم المناعة الفطرية.
ينتج الجين بروتينًا يسمى Cryopyrin.
يدخل Cryopyrin في تكوين مركب NLRP3 Inflammasome.
يؤدي فرط نشاط هذا المركب إلى زيادة تنشيط Caspase-1.
ينتج عن ذلك تحويل Pro-IL-1β إلى IL-1β النشط.
ارتفاع IL-1β هو العامل الالتهابي الرئيسي المسؤول عن كثير من أعراض CAPS.
طريقة الوراثة
يكون المرض في كثير من الحالات ذا وراثة جسمية سائدة Autosomal Dominant.
يكفي وجود نسخة واحدة متغيرة من جين NLRP3 لظهور المرض.
قد ينتقل الجين من أحد الوالدين.
لكن العديد من حالات NOMID أو CINCA تنتج عن طفرات جديدة De Novo Mutation دون وجود تاريخ عائلي.
كما يمكن أن تحدث Somatic Mosaicism.
في هذه الحالة تكون الطفرة موجودة في جزء فقط من خلايا الجسم.
قد يفسر ذلك بعض المرضى الذين تكون لديهم أعراض واضحة رغم أن الاختبارات الجينية التقليدية لا تكشف طفرة بسهولة.
الأعراض العامة
الحمى المتكررة أو المستمرة.
الطفح الجلدي الشبيه بالشرى.
ألم المفاصل.
التهاب المفاصل.
الصداع.
الإرهاق.
التهاب الملتحمة.
احمرار العينين.
ألم العضلات.
ارتفاع مؤشرات الالتهاب في الدم.
قد تختلف شدة الأعراض بصورة كبيرة بين المرضى.
الطفح الجلدي
يعد الطفح الشبيه بالشرى من أكثر العلامات المميزة.
يظهر عادة على شكل بقع أو حطاطات حمراء مرتفعة قليلًا.
قد ينتشر في مناطق متعددة من الجسم.
غالبًا لا تكون الحكة شديدة كما هو الحال في الشرى التحسسي.
قد يظهر منذ الطفولة المبكرة.
في NOMID قد يكون الطفح موجودًا بصورة شبه مستمرة.
الحمى
قد تكون الحمى خفيفة أو متوسطة.
يمكن أن تظهر خلال النوبات الالتهابية.
قد لا تكون الحمى شديدة رغم وجود التهاب واضح في الجسم.
في بعض المرضى تكون مؤشرات الالتهاب مرتفعة حتى عندما لا تكون هناك حمى واضحة.
الأعراض المفصلية والعضلية
ألم المفاصل.
ألم العضلات.
تورم المفاصل.
التهاب المفاصل.
قد تحدث تشوهات أو تضخم عظمي في الحالات الشديدة من NOMID.
يمكن أن تظهر إصابة مميزة في مناطق نمو العظام، خصوصًا حول الركبتين.
الأعراض العصبية
تظهر خصوصًا في الحالات المتوسطة والشديدة.
الصداع المزمن.
التهاب السحايا العقيم.
ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
الغثيان والقيء المرتبطان بارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
Papilledema.
نوبات الصرع في بعض الحالات.
تأخر النمو العصبي أو المعرفي في المرض الشديد.
قد يؤدي الالتهاب العصبي المستمر إلى أذية دائمة إذا لم يعالج مبكرًا.
التهاب السحايا العقيم
يعني وجود التهاب في السحايا دون وجود عدوى بكتيرية.
يعد من العلامات المهمة في NOMID أو CINCA.
قد يسبب صداعًا مزمنًا وارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
يمكن أن يؤدي إلى أذية عصبية دائمة.
الأعراض العينية
التهاب الملتحمة.
احمرار العين.
ألم العين.
التهاب العنبية Uveitis في بعض المرضى.
التهاب القرنية.
التهاب العصب البصري أو تورم القرص البصري نتيجة ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
قد تتأثر الرؤية في الحالات الشديدة.
فقدان السمع
Sensorineural Hearing Loss.
يعد من أهم مضاعفات Muckle-Wells Syndrome.
قد يحدث أيضًا في NOMID.
يبدأ عادة تدريجيًا.
ينتج عن التهاب يؤثر في الأذن الداخلية أو المسارات السمعية.
قد يصبح دائمًا إذا تأخر العلاج.
لذلك يحتاج المرضى إلى اختبارات سمع دورية.
الأعراض المرتبطة بالبرد
يعد التعرض للبرد من أشهر المحفزات لدى مرضى FCAS.
قد يؤدي التعرض العام للبرد إلى ظهور طفح وحمى وآلام مفصلية والتهاب ملتحمة.
لا يشترط أن يكون التعرض شديدًا.
قد تكفي بيئة باردة أو تغير كبير في درجة الحرارة لدى بعض المرضى.
الداء النشواني AA Amyloidosis
يعد من أخطر مضاعفات الالتهاب المزمن غير المعالج.
يؤدي ارتفاع Serum Amyloid A لفترة طويلة إلى ترسب بروتين Amyloid A في الأعضاء.
تتأثر الكلى بصورة خاصة.
قد يظهر بروتين في البول.
يمكن أن يحدث Nephrotic Syndrome.
قد يتطور المرض إلى قصور كلوي.
يقل خطر الإصابة بالداء النشواني بدرجة كبيرة عندما يتم التحكم في الالتهاب باستخدام العلاج المناسب المضاد لـ IL-1.
التشخيص
يعتمد التشخيص على التاريخ المرضي والأعراض والفحص السريري والفحوصات المخبرية والجينية.
يجب الاشتباه بـ CAPS عند وجود التهاب متكرر أو مستمر منذ الطفولة مع طفح شبيه بالشرى، خاصة إذا ترافق مع أعراض عصبية أو فقدان السمع أو نوبات مرتبطة بالبرد.
مؤشرات الالتهاب
قد يرتفع:
C-Reactive Protein أو CRP.
Erythrocyte Sedimentation Rate أو ESR.
Serum Amyloid A أو SAA.
قد يظهر Leukocytosis.
قد يحدث ارتفاع في عدد الصفائح الدموية.
يمكن أن تستمر مؤشرات الالتهاب مرتفعة حتى بين النوبات لدى بعض المرضى.
معايير الاشتباه السريري
من العلامات التي تدعم تشخيص CAPS وجود ارتفاع في مؤشرات الالتهاب مع اثنين أو أكثر من المظاهر التالية:
طفح شبيه بالشرى.
نوبات تحفزها البرودة.
فقدان السمع الحسي العصبي.
أعراض عضلية هيكلية.
التهاب السحايا العقيم المزمن.
تشوهات عظمية مميزة.
الفحص الجيني
يستخدم تحليل جين NLRP3 لدعم التشخيص.
وجود طفرة ممرضة يؤكد التشخيص عند توافقها مع الصورة السريرية.
لكن عدم وجود طفرة في الفحص التقليدي لا يستبعد CAPS بالكامل.
قد تكون بعض الحالات ناتجة عن Somatic Mosaicism يصعب كشفها بطرق الاختبار التقليدية.
قد يحتاج المريض إلى اختبارات جينية أكثر حساسية إذا بقي الاشتباه السريري قويًا.
تقييم الجهاز العصبي
قد يحتاج المريض إلى MRI للدماغ.
قد يستخدم فحص السائل الدماغي الشوكي عند الاشتباه بالتهاب السحايا العقيم.
قد يظهر ارتفاع عدد الخلايا الالتهابية في السائل الدماغي الشوكي.
قد يتم قياس الضغط داخل الجمجمة عند الحاجة.
تقييم السمع
يجب إجراء Audiometry بصورة دورية.
الهدف هو اكتشاف فقدان السمع مبكرًا.
يمكن أن يكون فقدان السمع تدريجيًا حتى دون أن يلاحظه المريض في بدايته.
تقييم العين
يجب إجراء فحص عيون منتظم.
قد يشمل فحص قاع العين.
يتم البحث عن Papilledema أو Uveitis أو تغيرات أخرى ناتجة عن الالتهاب.
تقييم الكلى
تحليل البول للبحث عن البروتين.
قياس Creatinine.
قياس وظائف الكلى.
يمكن قياس Serum Amyloid A لتقدير استمرار الالتهاب وخطر AA Amyloidosis.
العلاج
العلاج الأساسي لـ CAPS هو تثبيط Interleukin-1.
أصبحت أدوية IL-1 Blockers العلاج القياسي لهذه المتلازمات.
يمكن أن يؤدي العلاج المبكر إلى السيطرة السريعة على الحمى والطفح والألم وتحسين مؤشرات الالتهاب ومنع أو تقليل خطر المضاعفات الدائمة.
توجد 3 أدوية رئيسية مستخدمة في CAPS:
Anakinra.
Canakinumab.
Rilonacept.
Anakinra
أناكينرا
الاسم التجاري Kineret.
هو شكل مصنع من Interleukin-1 Receptor Antagonist.
يمنع ارتباط IL-1 بمستقبلاته.
يمنع تأثير IL-1α وIL-1β.
يعطى عن طريق الحقن تحت الجلد.
يمتاز ببداية تأثير سريعة.
قد يكون خيارًا مهمًا في المرضى المصابين بأعراض شديدة في الجهاز العصبي المركزي بسبب خبرته الجيدة في السيطرة على التهاب الجهاز العصبي.
جرعة Anakinra
تختلف الجرعة باختلاف شدة CAPS.
قد تبدأ الجرعات في الحالات الأقل شدة بحوالي 1 إلى 2 ملغم/كغم يوميًا تحت الجلد.
قد يحتاج المرضى المصابون بـ NOMID أو CINCA إلى جرعات أعلى.
قد تصل الجرعات في الحالات الشديدة إلى عدة ملغم/كغم يوميًا وقد تبلغ نحو 10 ملغم/كغم يوميًا تحت إشراف متخصص.
يحتاج الأطفال الصغار والحالات الشديدة أحيانًا إلى جرعات أعلى نسبة إلى وزن الجسم للحصول على السيطرة الكاملة على الالتهاب.
لا ينبغي تعديل الجرعة دون اختصاصي روماتيزم أطفال أو مناعة سريرية.
الآثار الجانبية لـ Anakinra
ألم واحمرار في موضع الحقن.
التورم.
الصداع.
الغثيان.
زيادة خطر العدوى.
انخفاض العدلات Neutropenia في بعض المرضى.
ارتفاع إنزيمات الكبد في بعض الحالات.
قد تحدث تفاعلات تحسسية نادرًا.
المراقبة مع Anakinra
تعداد الدم الكامل.
العدلات.
وظائف الكبد والكلى حسب الحالة.
CRP.
Serum Amyloid A.
تقييم الاستجابة السريرية.
يجب تقييم وجود عدوى قبل بدء العلاج.
Canakinumab
كاناكينوماب
الاسم التجاري Ilaris.
جسم مضاد وحيد النسيلة Monoclonal Antibody.
يرتبط بصورة انتقائية بـ IL-1β ويمنع تأثيره الالتهابي.
يتميز بطول مدة تأثيره مقارنة بـ Anakinra.
يعطى تحت الجلد عادة بفواصل زمنية تمتد لعدة أسابيع.
جرعة Canakinumab
تعتمد على العمر والوزن وشدة الحالة.
في المرضى الذين يزيد وزنهم عن 40 كغم تستخدم عادة جرعات ثابتة وفق النشرة المعتمدة.
في الأطفال والمرضى منخفضي الوزن تحسب الجرعة حسب الوزن.
غالبًا يعطى كل 8 أسابيع في CAPS، وقد يحتاج بعض المرضى ذوي المرض الشديد إلى جرعة أكبر أو فاصل أقصر وفق تقييم الطبيب والاستجابة.
الأطفال الأصغر سنًا والحالات الشديدة قد يحتاجون إلى تعديل أكثر كثافة للجرعة.
الآثار الجانبية لـ Canakinumab
التهابات الجهاز التنفسي.
الصداع.
ألم البطن.
تفاعلات موضع الحقن.
انخفاض بعض خلايا الدم.
زيادة خطر العدوى.
قد تحدث تفاعلات فرط الحساسية نادرًا.
Rilonacept
ريلوناسبت
الاسم التجاري Arcalyst.
هو IL-1 Trap.
يرتبط بـ IL-1 ويمنعه من الوصول إلى المستقبلات.
يعطى عن طريق الحقن تحت الجلد.
يستخدم عادة مرة أسبوعيًا بعد جرعة تحميل أولية.
جرعة البالغين
تستخدم جرعة تحميل ثم جرعة أسبوعية.
من نظم الجرعات المعروفة جرعة مداومة 160 ملغم تحت الجلد مرة أسبوعيًا للبالغين.
جرعة الأطفال
تعتمد على الوزن والعمر.
قد تستخدم جرعات محسوبة بالملغم/كغم مرة أسبوعيًا.
يجب تحديدها بدقة وفق المستحضر والنشرة المعتمدة وعمر الطفل.
الآثار الجانبية لـ Rilonacept
تفاعلات موضع الحقن.
التهابات الجهاز التنفسي العلوي.
الصداع.
زيادة خطر العدوى.
قد ترتفع الدهون في الدم لدى بعض المرضى.
لماذا تعد مثبطات IL-1 مهمة
لا تقتصر فائدتها على تخفيف الأعراض.
تهدف أيضًا إلى إيقاف الالتهاب تحت السريري المستمر.
يمكن أن تقلل خطر فقدان السمع.
قد تقلل خطر الضرر العصبي.
تساعد على منع AA Amyloidosis.
قد تحسن النمو لدى الأطفال المصابين بالمرض الشديد.
قد تمنع بعض المضاعفات الهيكلية إذا بدأ العلاج مبكرًا.
الكورتيكوستيرويدات
ليست العلاج الأساسي طويل الأمد لـ CAPS.
قد تقلل الالتهاب بصورة مؤقتة لكنها لا تستهدف الآلية الأساسية للمرض مثل مثبطات IL-1.
يمكن استخدامها لفترة محدودة في بعض الظروف الخاصة وفق تقييم الطبيب.
العلاج المزمن بالكورتيكوستيرويدات غير مفضل بسبب آثاره الجانبية.
NSAIDs
يمكن أن تساعد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في تخفيف الألم أو الحمى.
لكنها لا تمنع مضاعفات CAPS ولا تسيطر على فرط إنتاج IL-1.
لذلك تعتبر علاجًا مساعدًا فقط.
مضادات الهيستامين
لا تكون فعالة عادة في طفح CAPS كما هي في الشرى التحسسي.
الطفح ناتج عن التهاب ذاتي بوساطة IL-1 وليس عن آلية Histamine التقليدية.
عدم استجابة الطفح لمضادات الهيستامين قد يكون أحد المؤشرات التي تدفع للبحث عن مرض التهابي ذاتي.
العلاج عند الأطفال
يمكن أن يبدأ CAPS منذ الولادة أو الطفولة المبكرة.
العلاج المبكر مهم لتقليل الضرر غير القابل للعكس.
يستخدم Anakinra وCanakinumab وغيرهما وفق العمر والوزن والاستطبابات التنظيمية المحلية.
يحتاج الطفل إلى متابعة النمو والتطور العصبي.
يجب فحص السمع دوريًا.
يجب متابعة العينين.
يجب متابعة نمو العظام والمفاصل.
يجب قياس مؤشرات الالتهاب بانتظام.
الحمل
بيانات الحمل تختلف بين أدوية IL-1.
توجد خبرة سريرية متزايدة باستخدام Anakinra في بعض الحوامل المصابات بأمراض التهابية ذاتية عندما تكون السيطرة على المرض ضرورية.
يجب تقييم مخاطر استمرار الالتهاب مقابل مخاطر الدواء.
لا ينبغي إيقاف العلاج تلقائيًا عند حدوث الحمل دون استشارة اختصاصي الروماتيزم وطبيب النساء.
اختيار Anakinra أو Canakinumab أو غيرهما أثناء الحمل يجب أن يكون فرديًا.
الرضاعة
يعتمد القرار على الدواء المستخدم.
يجب تقييم كمية انتقال الدواء إلى حليب الأم وطبيعة الجزيء وحالة الرضيع.
يتم اتخاذ القرار بالتنسيق مع اختصاصي الروماتيزم وطبيب الأطفال.
اللقاحات
يجب تحديث اللقاحات قبل بدء العلاج المثبط للمناعة متى أمكن.
يجب تجنب بعض اللقاحات الحية أثناء العلاج البيولوجي المثبط للمناعة إلا إذا قرر الفريق الطبي خلاف ذلك.
اللقاحات غير الحية يمكن إعطاؤها عادة وفق التوصيات الطبية المناسبة.
العدوى أثناء العلاج
أدوية IL-1 يمكن أن تزيد قابلية الإصابة ببعض أنواع العدوى.
يجب تقييم أي حمى جديدة بعناية لأنها قد تكون ناتجة عن نشاط CAPS أو عدوى.
لا ينبغي إيقاف العلاج من تلقاء النفس عند حدوث عدوى فيروسية بسيطة.
إيقاف مثبط IL-1 فجأة قد يؤدي إلى عودة الالتهاب بقوة لدى بعض المرضى.
يجب اتخاذ قرار الاستمرار أو الإيقاف بواسطة الطبيب وفق شدة العدوى.
المتابعة طويلة المدى
يجب قياس CRP وESR وSerum Amyloid A.
تقييم الجلد.
تقييم المفاصل والعظام.
اختبارات السمع.
فحوصات العين.
متابعة الجهاز العصبي.
فحص وظائف الكلى وتحليل البول.
متابعة النمو عند الأطفال.
تقييم جودة الحياة والنشاط الدراسي أو الوظيفي.
مراقبة المضاعفات المرتبطة بالعلاج.
أهداف العلاج
اختفاء الحمى.
اختفاء أو انخفاض الطفح.
السيطرة على الألم المفصلي والعضلي.
عودة CRP وSerum Amyloid A إلى مستويات طبيعية أو قريبة من الطبيعي.
منع التهاب الجهاز العصبي.
الحفاظ على السمع.
منع AA Amyloidosis.
الحفاظ على النمو الطبيعي عند الأطفال.
منع تلف الأعضاء طويل الأمد.
المضاعفات
فقدان السمع الدائم.
التهاب السحايا العقيم المزمن.
ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
اضطرابات الرؤية.
تلف العصب البصري.
تأخر التطور العصبي.
الصرع في الحالات الشديدة.
التهاب المفاصل المزمن.
تشوهات العظام.
تحدد حركة المفاصل.
AA Amyloidosis.
Nephrotic Syndrome.
الفشل الكلوي.
ضعف النمو لدى الأطفال.
الإعاقة في الحالات الشديدة غير المعالجة.
متى يجب الاشتباه بـ CAPS عند الطفل
وجود طفح شبيه بالشرى منذ الرضاعة.
نوبات حمى متكررة دون عدوى واضحة.
الأعراض التي تظهر بصورة متكررة بعد التعرض للبرد.
التهاب الملتحمة المتكرر.
آلام المفاصل المتكررة.
ارتفاع CRP باستمرار.
فقدان السمع غير المفسر.
صداع مزمن أو علامات التهاب السحايا العقيم.
وجود أفراد آخرين في العائلة لديهم أعراض مشابهة.
متى يجب طلب الرعاية الطبية العاجلة
صداع شديد جديد أو متفاقم.
القيء المتكرر مع الصداع.
تغير مستوى الوعي.
نوبات صرع.
فقدان مفاجئ أو سريع للسمع.
تدهور الرؤية.
ضيق التنفس.
حمى شديدة أثناء استخدام الأدوية البيولوجية مع علامات عدوى واضحة.
تورم شديد أو انخفاض كمية البول.
علامات التهاب شديد أو عدوى جهازية.
الإنذار
تغيرت توقعات المرض بصورة كبيرة بعد ظهور مثبطات IL-1.
يمكن للعديد من المرضى الوصول إلى سيطرة ممتازة على الالتهاب.
يكون الإنذار أفضل كلما بدأ العلاج قبل حدوث أذية دائمة للأذن أو الجهاز العصبي أو الكلى.
قد تكون بعض الأضرار القديمة مثل فقدان السمع أو التشوهات العظمية غير قابلة للعكس بالكامل رغم السيطرة اللاحقة على الالتهاب.
لهذا يعد التشخيص المبكر والعلاج المستمر من أهم عوامل منع المضاعفات.
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق