التهاب السحايا بالمستخفيات
(Cryptococcal Meningitis)
الاسم العربي: التهاب السحايا الفطري بالمستخفيات
الاسم الإنجليزي: Cryptococcal Meningitis
الاسم العلمي المسبب: المستخفية المورمة والمستخفية غاتية
Cryptococcus neoformans
Cryptococcus gattii
التصنيف المرضي: عدوى فطرية خطيرة تصيب الجهاز العصبي المركزي.
ما هو التهاب السحايا بالمستخفيات؟
التهاب السحايا بالمستخفيات هو عدوى فطرية خطيرة تصيب الأغشية المحيطة بالدماغ والحبل الشوكي، وتحدث نتيجة الإصابة بأنواع معينة من الفطريات التابعة لجنس المستخفيات.
يعد هذا المرض من أهم أسباب التهاب السحايا الفطري، ويظهر بصورة خاصة لدى الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في الجهاز المناعي، مثل مرضى فيروس نقص المناعة البشرية في مراحله المتقدمة، والمرضى الذين يتلقون أدوية مثبطة للمناعة، وبعض المصابين بالأورام الدموية.
قد يصيب المرض أيضًا أشخاصًا لا يعانون من نقص مناعة واضح، وخاصة عند الإصابة بفطر المستخفية غاتية.
تبدأ العدوى غالبًا عند استنشاق الفطر من البيئة المحيطة، ثم وصوله إلى الرئتين. وفي بعض الحالات ينتقل عبر الدم إلى الدماغ والسحايا، مما يؤدي إلى حدوث التهاب قد يتطور بصورة تدريجية خلال أيام أو أسابيع.
تتمثل أهم أعراض المرض في الصداع المستمر، وارتفاع درجة الحرارة، والغثيان، والقيء، وتغير الحالة الذهنية، وقد تحدث اضطرابات في الرؤية والسمع نتيجة ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
يعد التهاب السحايا بالمستخفيات حالة طبية خطيرة تحتاج إلى التشخيص والعلاج داخل المستشفى، لأن تأخير العلاج قد يؤدي إلى تلف الجهاز العصبي أو فقدان البصر أو الغيبوبة أو الوفاة.
يعتمد العلاج على استخدام مضادات الفطريات القوية، وخاصة أمفوتيريسين ب وفلوسيتوزين، ثم فلوكونازول لفترة طويلة، إضافة إلى معالجة ارتفاع الضغط داخل الجمجمة ومراقبة الاستجابة العلاجية.
أنواع الفطريات المسببة لالتهاب السحايا بالمستخفيات
أولًا: المستخفية المورمة
Cryptococcus neoformans
تعد من أهم مسببات التهاب السحايا الفطري لدى الأشخاص المصابين بضعف المناعة.
توجد في التربة والمواد العضوية، ويمكن أن ترتبط بالمناطق الملوثة بفضلات الطيور، وخاصة الحمام.
تنتقل العدوى عادة عن طريق استنشاق الجزيئات الفطرية الموجودة في الهواء.
قد تبقى العدوى كامنة لفترة طويلة قبل أن تنشط عند ضعف الجهاز المناعي.
ثانيًا: المستخفية غاتية
Cryptococcus gattii
توجد في بعض أنواع الأشجار والتربة والبيئات الطبيعية المختلفة.
يمكن أن تصيب الأشخاص ذوي المناعة الطبيعية، بالإضافة إلى مرضى نقص المناعة.
قد تؤدي إلى تكوين كتل فطرية داخل الرئتين أو الجهاز العصبي المركزي، وتعرف هذه الكتل باسم الورم الحبيبي بالمستخفيات.
Cryptococcoma
وقد تتطلب بعض الإصابات الشديدة بهذا النوع علاجًا أطول ومتابعة دقيقة بالتصوير الطبي.
كيف تنتقل عدوى المستخفيات؟
تحدث العدوى في معظم الحالات عن طريق استنشاق الفطر الموجود في البيئة.
مراحل انتقال العدوى داخل الجسم
يستنشق الشخص جزيئات الفطر الموجودة في الهواء.
تصل الجزيئات الفطرية إلى الرئتين.
قد يسيطر الجهاز المناعي على العدوى دون ظهور أعراض واضحة.
عند فشل الجهاز المناعي في السيطرة عليها، قد تتكاثر الفطريات داخل الرئتين.
يمكن أن تنتقل الفطريات عبر الدم إلى الجهاز العصبي المركزي.
تصل إلى الأغشية المحيطة بالدماغ والحبل الشوكي وتسبب التهاب السحايا.
هل ينتقل المرض من شخص إلى آخر؟
لا ينتقل التهاب السحايا بالمستخفيات عادة من شخص مصاب إلى شخص سليم عن طريق المصافحة أو السعال أو العطاس أو مشاركة الطعام.
كما أن وجود الحمام في البيئة لا يعني بالضرورة حدوث الإصابة، إذ يرتبط المرض بالتعرض للفطر الموجود في المواد البيئية الملوثة واستنشاقه.
الأشخاص الأكثر عرضة للإصابة
1. مرضى فيروس نقص المناعة البشرية
HIV
يعد نقص المناعة المتقدم من أهم عوامل الخطورة، وخاصة عندما ينخفض تعداد خلايا CD4 إلى أقل من 100 خلية لكل ملم مكعب.
2. مرضى زراعة الأعضاء
قد يصاب الأشخاص الذين خضعوا لزراعة الكلى أو الكبد أو القلب نتيجة استخدام الأدوية المثبطة للمناعة.
3. مرضى الأورام الدموية
قد يرتفع خطر الإصابة لدى بعض المصابين بسرطان الدم أو الأورام اللمفاوية، بسبب المرض نفسه أو العلاجات المستخدمة.
4. مستخدمو الكورتيكوستيرويدات
قد يزيد استخدام الجرعات العالية أو العلاج المطول بالكورتيكوستيرويدات من احتمال الإصابة بالعدوى الفطرية الانتهازية.
5. مستخدمو الأدوية المثبطة للمناعة
تشمل بعض العلاجات المستخدمة لأمراض المناعة الذاتية وزراعة الأعضاء والأورام.
6. مرضى اضطرابات المناعة الأولية
يمكن أن تؤدي بعض الاضطرابات الوراثية أو المكتسبة في وظائف المناعة إلى زيادة القابلية للإصابة.
7. الأشخاص ذوو المناعة الطبيعية
قد تحدث الإصابة لدى بعض الأشخاص دون وجود نقص مناعة معروف، وخاصة مع فطر المستخفية غاتية.
كيف يسبب الفطر التهاب السحايا؟
تتميز فطريات المستخفيات بوجود محفظة متعددة السكريات تحيط بالخلايا الفطرية وتساعدها على مقاومة بعض دفاعات الجهاز المناعي.
بعد وصول الفطر إلى الرئتين، قد يتمكن من البقاء والتكاثر داخل الجسم، ثم الانتقال إلى الدماغ عبر الدورة الدموية.
يمكن أن يصل الفطر إلى الجهاز العصبي المركزي من خلال التفاعل مع الحاجز الدموي الدماغي.
داخل السحايا والسائل الدماغي الشوكي، تتكاثر الفطريات وتنتج مواد قد تؤثر في الاستجابة المناعية وتدفق السائل الدماغي الشوكي.
قد يؤدي ذلك إلى ضعف امتصاص السائل وارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
ويعد ارتفاع الضغط داخل الجمجمة من أهم أسباب الصداع الشديد واضطرابات الرؤية وتدهور الحالة العصبية لدى المصابين بالمرض.
أعراض التهاب السحايا بالمستخفيات
تظهر الأعراض عادة بصورة تدريجية، وقد تتطور خلال أيام أو أسابيع.
أولًا: الصداع المستمر
يعد من أكثر الأعراض شيوعًا.
قد يبدأ بصورة خفيفة ثم تزداد شدته تدريجيًا، وقد يصبح مستمرًا ولا يستجيب بصورة كافية للمسكنات المعتادة.
ثانيًا: ارتفاع درجة الحرارة
قد يعاني المريض من الحمى، لكنها قد تكون خفيفة أو غائبة لدى بعض الأشخاص المصابين بنقص المناعة الشديد.
ثالثًا: الغثيان والقيء
قد يحدثان نتيجة التهاب السحايا وارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
رابعًا: تيبس الرقبة
قد يشعر المريض بألم أو صعوبة عند تحريك الرقبة، لكن هذه العلامة قد تكون غائبة في بعض حالات التهاب السحايا بالمستخفيات.
خامسًا: الحساسية للضوء
قد تسبب الإضاءة القوية زيادة الصداع أو الشعور بعدم الارتياح.
سادسًا: تغير الحالة الذهنية
قد تظهر صعوبة التركيز، أو بطء الاستجابة، أو الارتباك، أو تغيرات السلوك.
سابعًا: اضطرابات الرؤية
قد يعاني المريض من تشوش الرؤية أو ازدواجيتها أو تراجع القدرة على الإبصار.
وقد تنتج هذه الأعراض عن ارتفاع الضغط داخل الجمجمة أو إصابة الأعصاب المرتبطة بالعين.
ثامنًا: اضطرابات السمع
قد يحدث ضعف السمع نتيجة إصابة الجهاز العصبي أو الأعصاب القحفية.
تاسعًا: النوبات التشنجية
قد تظهر في الحالات الشديدة، أو عند وجود إصابة واسعة في الجهاز العصبي.
عاشرًا: فقدان الوعي
قد يؤدي تقدم العدوى وارتفاع الضغط داخل الجمجمة إلى النعاس الشديد أو الغيبوبة.
أعراض التهاب السحايا بالمستخفيات عند الأطفال
قد تختلف الأعراض حسب عمر الطفل.
الرضع
قد تظهر الحمى، وضعف الرضاعة، والقيء، والبكاء غير المعتاد، والخمول، وانتفاخ اليافوخ في بعض الحالات.
الأطفال الأكبر سنًا
قد تظهر أعراض مشابهة للبالغين، مثل الصداع، والحمى، والقيء، وتيبس الرقبة، واضطرابات الوعي.
علامات الخطورة عند الأطفال
تشمل النوبات التشنجية، وصعوبة إيقاظ الطفل، وضعف الاستجابة، واضطراب التنفس، والتدهور السريع في الحالة العصبية.
تحتاج هذه الأعراض إلى تقييم إسعافي، ولا يجوز تأخير العلاج بسبب عدم وجود تيبس واضح في الرقبة.
مضاعفات التهاب السحايا بالمستخفيات
1. ارتفاع الضغط داخل الجمجمة
يحدث نتيجة اضطراب دوران السائل الدماغي الشوكي أو امتصاصه.
قد يسبب صداعًا شديدًا وقيئًا واضطرابات الرؤية وتدهور الوعي.
2. الاستسقاء الدماغي
Hydrocephalus
قد يؤدي اضطراب تدفق السائل الدماغي الشوكي إلى تراكمه داخل البطينات الدماغية.
3. فقدان البصر
قد يحدث نتيجة ارتفاع الضغط داخل الجمجمة أو إصابة العصب البصري أو المسارات العصبية المسؤولة عن الرؤية.
4. فقدان السمع
يمكن أن تحدث إصابة للأعصاب المرتبطة بالسمع، وقد تستمر بعض الاضطرابات بعد العلاج.
5. النوبات التشنجية
قد تظهر نتيجة الالتهاب أو ارتفاع الضغط أو وجود كتل فطرية داخل الدماغ.
6. إصابة الأعصاب القحفية
قد تسبب ازدواج الرؤية أو ضعف حركة العينين أو اضطرابات البلع أو السمع.
7. تكوين كتل فطرية في الدماغ
قد تؤدي بعض الإصابات إلى ظهور أورام حبيبية فطرية تحتاج إلى علاج طويل ومراقبة بالتصوير.
8. الغيبوبة
قد تحدث في الحالات المتقدمة المصحوبة باضطراب شديد في وظائف الدماغ.
9. الوفاة
يعد المرض من الالتهابات الفطرية ذات الخطورة المرتفعة، وخاصة عند تأخر التشخيص أو عدم توفر العلاج المناسب أو عدم السيطرة على ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
تشخيص التهاب السحايا بالمستخفيات
يعتمد التشخيص على الفحص السريري وتحليل السائل الدماغي الشوكي والفحوصات المخبرية الخاصة بالفطريات.
أولًا: البزل القطني
Lumbar Puncture
يعد من أهم إجراءات التشخيص.
يسحب الطبيب عينة من السائل الدماغي الشوكي لتحليلها والكشف عن وجود الفطريات أو مستضداتها.
ومن الضروري قياس ضغط افتتاح السائل الدماغي الشوكي أثناء البزل عندما يكون ذلك ممكنًا وآمنًا، لأن ارتفاع الضغط من المضاعفات المهمة التي تحتاج إلى علاج مباشر.
ثانيًا: اختبار مستضد المستخفيات
Cryptococcal Antigen Test
الاختصار: CrAg
يمكن إجراء الفحص على السائل الدماغي الشوكي أو الدم.
يعد اختبار التدفق الجانبي للمستضد من الفحوصات السريعة والحساسة المستخدمة في تشخيص العدوى.
وقد يساعد اختبار المستضد في الدم على اكتشاف الإصابة لدى المرضى المعرضين للخطر قبل ظهور التهاب السحايا.
ثالثًا: الزراعة الفطرية
Fungal Culture
تستخدم لعزل الفطر من السائل الدماغي الشوكي وتأكيد وجود عدوى نشطة.
كما تساعد الزراعة المتكررة على تقييم استجابة العدوى للعلاج.
رابعًا: صبغة الحبر الهندي
India Ink
قد تساعد على رؤية الخلايا الفطرية ذات المحفظة تحت المجهر.
لكن حساسيتها أقل من اختبار المستضد، ولا تكفي النتيجة السلبية لاستبعاد المرض.
خامسًا: تحليل السائل الدماغي الشوكي
قد يظهر ارتفاع البروتين، وانخفاض الغلوكوز، وزيادة عدد الخلايا الالتهابية.
ومع ذلك قد تكون التغيرات محدودة لدى المرضى المصابين بنقص مناعة شديد.
سادسًا: التصوير بالرنين المغناطيسي
MRI
قد يطلب عند الاشتباه بوجود كتل فطرية أو استسقاء دماغي أو مضاعفات عصبية.
سابعًا: التصوير الطبقي المحوسب
CT Scan
يمكن استخدامه عند وجود علامات تستدعي تقييمًا شعاعيًا قبل البزل القطني، مثل بعض الاضطرابات العصبية البؤرية أو الاشتباه بوجود كتلة داخل الجمجمة.
ولا ينبغي تأخير العلاج المضاد للفطريات بصورة غير ضرورية أثناء استكمال الفحوصات.
ثامنًا: فحوصات نقص المناعة
قد تشمل فحص فيروس نقص المناعة البشرية وتعداد خلايا CD4، ومراجعة الأدوية المثبطة للمناعة والأمراض الدموية.
تاسعًا: فحوصات وظائف الكلى والكبد
تجرى قبل العلاج وخلاله، لأن بعض مضادات الفطريات قد تؤثر في وظائف الأعضاء.
عاشرًا: فحوصات الأملاح وتعداد الدم
تشمل البوتاسيوم والمغنيسيوم والصوديوم وتعداد خلايا الدم، وهي مهمة بصورة خاصة أثناء استخدام أمفوتيريسين ب وفلوسيتوزين.
علاج التهاب السحايا بالمستخفيات
يعتمد العلاج على استخدام مضادات الفطريات القوية لفترة طويلة، إضافة إلى معالجة ارتفاع الضغط داخل الجمجمة وتصحيح اضطرابات السوائل والأملاح ومراقبة وظائف الأعضاء.
يقسم العلاج إلى 3 مراحل رئيسية.
المرحلة الأولى: العلاج الاستهلالي
Induction Therapy
تهدف إلى خفض عدد الفطريات بسرعة داخل الجهاز العصبي المركزي.
تستمر عادة لمدة أسبوعين في الحالات التي تستجيب بصورة مناسبة، وقد تحتاج إلى مدة أطول لدى بعض المرضى.
المرحلة الثانية: العلاج التثبيتي
Consolidation Therapy
تهدف إلى القضاء على الفطريات المتبقية وتقليل احتمال عودة العدوى.
تستمر عادة لمدة 8 أسابيع على الأقل.
المرحلة الثالثة: العلاج الوقائي المستمر
Maintenance Therapy
تهدف إلى منع انتكاس العدوى، وخاصة لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة.
قد تستمر لمدة سنة أو أكثر، حسب سبب المرض وحالة المناعة والاستجابة.
أولًا: أمفوتيريسين ب الشحمي
الاسم العلمي: أمفوتيريسين ب الشحمي
Liposomal Amphotericin B
الاسم التجاري: أمبيسوم
AmBisome
التصنيف الدوائي: مضاد فطري من مجموعة البولينات.
آلية العمل
يرتبط أمفوتيريسين ب بمادة الإرغوستيرول الموجودة في أغشية الخلايا الفطرية.
يؤدي ذلك إلى اضطراب وظيفة الغشاء الخلوي وزيادة نفاذيته، مما يتسبب في تلف الخلايا الفطرية وموتها.
تساعد التركيبة الشحمية على تقليل بعض السمية الكلوية مقارنة بمستحضر أمفوتيريسين ب التقليدي.
دواعي الاستعمال
يعد من أهم الأدوية المستخدمة خلال المرحلة الأولى لعلاج التهاب السحايا بالمستخفيات.
ويستخدم عادة مع فلوسيتوزين للحصول على فعالية أكبر في القضاء على العدوى.
جرعة البالغين
في المراكز التي تتوفر فيها إمكانات العلاج والمراقبة المخبرية المناسبة:
3 إلى 4 ملغم لكل كغم من وزن الجسم يوميًا، عن طريق التسريب الوريدي.
يعطى مع فلوسيتوزين لمدة أسبوعين عادة.
مثال حساب الجرعة
مريض وزنه 60 كغم:
الجرعة اليومية تتراوح بين 180 و240 ملغم.
مريض وزنه 70 كغم:
الجرعة اليومية تتراوح بين 210 و280 ملغم.
هذه جرعات مرجعية للتوضيح، ويحدد الفريق الطبي المقدار الفعلي وفق الحالة.
النظام العلاجي بالجرعة الواحدة
توصي منظمة الصحة العالمية بنظام خاص لالتهاب السحايا بالمستخفيات المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية، وخاصة في البيئات محدودة الموارد.
يعطى أمفوتيريسين ب الشحمي بجرعة 10 ملغم لكل كغم عن طريق الوريد مرة واحدة في اليوم الأول.
ويجمع مع فلوسيتوزين وفلوكونازول لمدة 14 يومًا.
استند هذا النظام إلى دراسات أظهرت فعالية جيدة مع انخفاض بعض المضاعفات الدوائية مقارنة بأنظمة أقدم.
ملاحظة مهمة
لا يجوز استخدام نظام الجرعة الواحدة بصورة تلقائية لدى جميع المصابين بالتهاب السحايا بالمستخفيات.
فالأدلة الأساسية عليه تتعلق بمرضى فيروس نقص المناعة البشرية، ولا يعد بديلًا مثبتًا لجميع المرضى غير المصابين بالفيروس أو مرضى زراعة الأعضاء.
الآثار الجانبية
قد تشمل الحمى، والقشعريرة، والغثيان، وانخفاض ضغط الدم أثناء التسريب، واضطرابات وظائف الكلى، وانخفاض البوتاسيوم والمغنيسيوم.
التحذيرات
يجب مراقبة وظائف الكلى والأملاح والسوائل طوال فترة العلاج.
كما يجب الالتزام بتعليمات تحضير المستحضر وإعطائه، لأن التركيبات المختلفة من أمفوتيريسين ب ليست قابلة للاستبدال المباشر بالجرعة نفسها.
ثانيًا: أمفوتيريسين ب التقليدي
الاسم العلمي: أمفوتيريسين ب ديوكسيكولات
Amphotericin B Deoxycholate
الاسم التجاري: فونجيزون
Fungizone
التصنيف الدوائي: مضاد فطري من مجموعة البولينات.
آلية العمل
يؤثر في الغشاء الخلوي للفطريات من خلال الارتباط بالإرغوستيرول، مما يؤدي إلى تلف الخلايا الفطرية.
دواعي الاستعمال
يمكن استخدامه بديلًا عن التركيبة الشحمية في بعض المراكز الطبية أو عندما لا تتوفر المستحضرات الشحمية.
جرعة البالغين
تتراوح الجرعة المعتادة بين 0.7 و1 ملغم لكل كغم يوميًا عن طريق التسريب الوريدي.
وقد يستخدم مع فلوسيتوزين خلال المرحلة الاستهلالية.
تختلف مدة العلاج وفق البروتوكول المعتمد والاستجابة.
مثال
مريض وزنه 60 كغم:
تتراوح الجرعة اليومية بين 42 و60 ملغم.
الآثار الجانبية
قد يسبب ارتفاع الحرارة والقشعريرة والغثيان، إضافة إلى انخفاض البوتاسيوم والمغنيسيوم واضطرابات وظائف الكلى.
التحذيرات
تكون السمية الكلوية عادة أعلى مقارنة بأمفوتيريسين ب الشحمي.
قد يحتاج المريض إلى إعطاء سوائل وريدية ومكملات البوتاسيوم والمغنيسيوم وفق نتائج التحاليل وحالته القلبية والكلوية.
ولا يجوز الخلط بين جرعات هذا المستحضر وجرعات أمفوتيريسين ب الشحمي.
ثالثًا: فلوسيتوزين
الاسم العلمي: فلوسيتوزين
Flucytosine
الاسم التجاري: أنكوبون
Ancobon
التصنيف الدوائي: مضاد فطري من مجموعة البيريميدينات الفلورية.
آلية العمل
يدخل فلوسيتوزين إلى الخلايا الفطرية ويتحول داخلها إلى مركبات تؤثر في تصنيع الأحماض النووية والبروتينات.
يساعد ذلك على تثبيط نمو الفطريات وتعزيز تأثير أمفوتيريسين ب.
دواعي الاستعمال
يستخدم مع أمفوتيريسين ب خلال المرحلة الأولى من علاج التهاب السحايا بالمستخفيات.
يساعد الجمع بين الدواءين على تسريع التخلص من الفطريات في السائل الدماغي الشوكي وتحسين النتائج العلاجية.
جرعة البالغين
25 ملغم لكل كغم من وزن الجسم في الجرعة الواحدة، تعطى عن طريق الفم 4 مرات يوميًا.
تعادل الجرعة اليومية الإجمالية 100 ملغم لكل كغم.
أمثلة حساب الجرعة
مريض وزنه 50 كغم:
1250 ملغم في الجرعة الواحدة، 4 مرات يوميًا.
مريض وزنه 60 كغم:
1500 ملغم في الجرعة الواحدة، 4 مرات يوميًا.
مريض وزنه 70 كغم:
1750 ملغم في الجرعة الواحدة، 4 مرات يوميًا.
مدة العلاج
يستخدم عادة لمدة 14 يومًا خلال المرحلة الاستهلالية.
وقد تحتاج بعض الحالات إلى مدة أطول تبعًا لنتائج الزراعة والاستجابة السريرية.
الآثار الجانبية
قد تشمل الغثيان والقيء والإسهال واضطرابات وظائف الكبد وانخفاض خلايا الدم.
وقد تحدث سمية لنخاع العظم تؤدي إلى انخفاض كريات الدم البيضاء أو الصفائح الدموية.
التحذيرات
يجب تعديل الجرعة عند وجود قصور كلوي.
كما ينبغي مراقبة تعداد خلايا الدم ووظائف الكبد والكلى، وقياس تركيز الدواء في الدم عند توفر الفحص، لتقليل خطر السمية.
ولا يفضل استخدام فلوسيتوزين وحده لعلاج التهاب السحايا بالمستخفيات بسبب احتمال تطور مقاومة فطرية بسرعة.
رابعًا: فلوكونازول
الاسم العلمي: فلوكونازول
Fluconazole
الأسماء التجارية: ديفلوكان، ومستحضرات الفلوكونازول الجنيسة.
التصنيف الدوائي: مضاد فطري من مجموعة الأزولات.
آلية العمل
يثبط إنزيمًا فطريًا مسؤولًا عن تصنيع الإرغوستيرول، وهو من المكونات الأساسية لغشاء الخلية الفطرية.
يؤدي ذلك إلى اضطراب تكوين الغشاء وتثبيط نمو الفطريات.
يتميز فلوكونازول بقدرته الجيدة على الوصول إلى السائل الدماغي الشوكي.
دواعي الاستعمال
يستخدم خلال المرحلة التثبيتية والعلاج الوقائي المستمر.
كما يدخل في بعض أنظمة العلاج الاستهلالي عندما يستخدم نظام أمفوتيريسين ب الشحمي بالجرعة الواحدة.
جرعة البالغين خلال العلاج الاستهلالي بنظام الجرعة الواحدة
1200 ملغم يوميًا لمدة 14 يومًا، مع أمفوتيريسين ب الشحمي وفلوسيتوزين.
جرعة المرحلة التثبيتية
800 ملغم يوميًا لمدة 8 أسابيع على الأقل.
قد تخفض إلى 400 ملغم يوميًا لدى بعض المرضى المستقرين بعد التأكد من تعقيم السائل الدماغي الشوكي وبدء علاج فيروس نقص المناعة البشرية، وفق البروتوكول المتبع.
جرعة العلاج الوقائي المستمر
200 ملغم يوميًا.
مدة العلاج الوقائي
يستمر عادة لمدة سنة على الأقل لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، ولا يوقف إلا بعد تحقق شروط محددة تتعلق بالاستجابة للعلاج واستعادة المناعة.
الآثار الجانبية
الغثيان، وألم البطن، والصداع، والطفح الجلدي، وارتفاع إنزيمات الكبد.
وقد يسبب اضطرابات في النظم القلبي لدى المرضى المعرضين لإطالة فترة QT.
التحذيرات
يجب تعديل الجرعة عند وجود قصور كلوي مهم.
كما ينبغي مراقبة وظائف الكبد، والانتباه إلى التداخلات مع بعض أدوية اضطراب نظم القلب ومضادات التخثر وأدوية زراعة الأعضاء.
ولا يعد فلوكونازول وحده الخيار المفضل للعلاج الاستهلالي عندما يتوفر أمفوتيريسين ب مع فلوسيتوزين.
خامسًا: إيتراكونازول
الاسم العلمي: إيتراكونازول
Itraconazole
الاسم التجاري: سبورانوكس
Sporanox
التصنيف الدوائي: مضاد فطري من مجموعة التريازولات.
دواعي الاستعمال
قد يستخدم بديلًا خلال العلاج التثبيتي أو الوقائي عند عدم توفر فلوكونازول أو عدم القدرة على تحمله.
لكنه أقل تفضيلًا من فلوكونازول في هذا المرض.
جرعة البالغين
200 ملغم مرتين يوميًا في بعض الأنظمة البديلة.
الآثار الجانبية
الغثيان، وألم البطن، وارتفاع إنزيمات الكبد، والتورم، والتداخلات الدوائية المتعددة.
التحذيرات
قد يؤدي إلى تفاقم قصور القلب لدى بعض المرضى.
كما يتداخل مع عدد كبير من الأدوية، وقد يتطلب مراقبة تركيزه في الدم.
ولا يستخدم بوصفه العلاج الأول المفضل لالتهاب السحايا بالمستخفيات.
سادسًا: أنظمة العلاج المستخدمة حسب الحالة
مرضى فيروس نقص المناعة البشرية
في المراكز ذات الإمكانات العلاجية والمخبرية المناسبة، يفضل عادة أمفوتيريسين ب الشحمي بجرعة 3 إلى 4 ملغم لكل كغم يوميًا، مع فلوسيتوزين بجرعة 25 ملغم لكل كغم 4 مرات يوميًا، لمدة أسبوعين.
وفي البيئات محدودة الموارد، يمكن استخدام نظام أمفوتيريسين ب الشحمي بجرعة 10 ملغم لكل كغم مرة واحدة، مع فلوسيتوزين وفلوكونازول لمدة 14 يومًا.
بعد ذلك ينتقل المريض إلى العلاج التثبيتي بفلوكونازول، ثم العلاج الوقائي طويل الأمد.
المرضى غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية
يفضل عادة أمفوتيريسين ب الشحمي مع فلوسيتوزين خلال المرحلة الأولى.
قد يحتاج بعض المرضى إلى تمديد العلاج الاستهلالي إلى 4 أو 6 أسابيع، وخاصة عند وجود إصابة عصبية معقدة أو كتل فطرية أو استجابة بطيئة.
مرضى زراعة الأعضاء
يستخدم عادة أمفوتيريسين ب الشحمي مع فلوسيتوزين.
وقد يحتاج الطبيب إلى تعديل جرعات الأدوية المثبطة للمناعة بعناية لتقليل خطر استمرار العدوى دون التسبب في رفض العضو المزروع.
مرضى المستخفية غاتية
تستخدم مضادات الفطريات الأساسية نفسها، لكن قد تتطلب بعض إصابات الجهاز العصبي المركزي غير المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية علاجًا استهلاليًا أطول.
كما قد تحتاج الكتل الفطرية الكبيرة أو الاستسقاء الدماغي إلى تدخل متخصص.
سابعًا: علاج ارتفاع الضغط داخل الجمجمة
يعد ارتفاع الضغط داخل الجمجمة من أخطر مضاعفات التهاب السحايا بالمستخفيات، وقد يؤدي إلى فقدان البصر أو تدهور الوعي أو الوفاة.
البزل القطني العلاجي
Therapeutic Lumbar Puncture
يعد من أهم الإجراءات المستخدمة لتخفيف الضغط.
يتم سحب كمية مدروسة من السائل الدماغي الشوكي تحت إشراف طبي، بهدف تقليل الضغط وتحسين الأعراض.
إذا كان الضغط مرتفعًا، فقد يستهدف الطبيب خفضه إلى أقل من 20 سم ماء، أو خفضه بنسبة لا تقل عن 50% من القيمة الافتتاحية بحسب الحالة.
وقد يحتاج المريض إلى تكرار البزل القطني يوميًا عند استمرار الأعراض وارتفاع الضغط.
التصريف المستمر للسائل الدماغي الشوكي
قد يحتاج بعض المرضى إلى قسطرة تصريف أو تحويلة جراحية عندما يستمر ارتفاع الضغط رغم البزل المتكرر.
أدوية لا ينصح باستخدامها بصورة روتينية لخفض الضغط في هذا المرض
لا ينصح بالاعتماد على أسيتازولاميد أو مانيتول أو الكورتيكوستيرويدات لخفض الضغط الناجم عن التهاب السحايا بالمستخفيات، لأنها لم تثبت الفائدة المطلوبة وقد تسبب مضاعفات.
وتعد إزالة السائل الدماغي الشوكي بالإجراءات المناسبة أساس معالجة ارتفاع الضغط.
ثامنًا: العلاج المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية
يحتاج المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية إلى علاج مضاد للفيروسات القهقرية للسيطرة على العدوى واستعادة وظائف الجهاز المناعي.
لكن توقيت البدء بالعلاج مهم للغاية.
متى يبدأ العلاج؟
عند تشخيص التهاب السحايا بالمستخفيات لدى مريض لم يبدأ علاج فيروس نقص المناعة البشرية، يوصى عادة بتأجيل بدء العلاج المضاد للفيروسات لمدة تتراوح بين 4 و6 أسابيع بعد بدء مضادات الفطريات.
يرجع ذلك إلى احتمال حدوث استجابة التهابية شديدة نتيجة الاستعادة السريعة للمناعة.
متلازمة الالتهاب المرتبطة باستعادة المناعة
Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
الاختصار: IRIS
قد تحدث عندما يبدأ الجهاز المناعي بالتعافي ويستجيب بصورة التهابية قوية للمستضدات الفطرية الموجودة داخل الجسم.
يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الصداع وارتفاع الضغط داخل الجمجمة وظهور أعراض عصبية.
يحتاج تشخيصها إلى استبعاد استمرار نمو الفطريات أو انتكاس العدوى.
ولا ينبغي للمريض بدء علاج فيروس نقص المناعة البشرية أو إيقافه أو تعديل جرعاته دون خطة يحددها الطبيب المختص.
علاج التهاب السحايا بالمستخفيات عند الأطفال
تعد العدوى أقل شيوعًا لدى الأطفال مقارنة بالبالغين، لكنها قد تحدث لدى الرضع والأطفال الذين يعانون من اضطرابات مناعية.
يمكن استخدام أمفوتيريسين ب وفلوسيتوزين وفلوكونازول في علاج الأطفال، بما في ذلك الأعمار الصغيرة عند وجود استطباب طبي، لكن اختيار المستحضر والجرعة يحتاج إلى إشراف اختصاصي أمراض معدية للأطفال.
أولًا: أمفوتيريسين ب الشحمي
استخدمت بعض إرشادات علاج الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية جرعة 6 ملغم لكل كغم يوميًا عن طريق الوريد خلال المرحلة الاستهلالية.
وتوجد بروتوكولات تستخدم جرعات أخرى بحسب نوع العدوى والاستطباب وشدة المرض.
ثانيًا: فلوسيتوزين
الجرعة المرجعية للأطفال هي 25 ملغم لكل كغم في الجرعة الواحدة، 4 مرات يوميًا.
تعادل الجرعة الإجمالية 100 ملغم لكل كغم يوميًا.
يجب تعديلها عند وجود ضعف في وظائف الكلى ومراقبة تعداد خلايا الدم.
ثالثًا: فلوكونازول
قد تستخدم جرعة تحميل مقدارها 12 ملغم لكل كغم في اليوم الأول.
ثم جرعات تتراوح بين 10 و12 ملغم لكل كغم يوميًا خلال المرحلة التثبيتية، بحد أقصى 800 ملغم يوميًا وفق بعض إرشادات الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.
العلاج الوقائي المستمر عند الأطفال
يمكن استخدام فلوكونازول بجرعة 6 ملغم لكل كغم يوميًا، بحد أقصى 200 ملغم يوميًا، في بروتوكولات الوقاية الثانوية المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.
العمر المناسب للأدوية
يمكن أن تتطلب العدوى الشديدة استخدام هذه الأدوية حتى لدى الرضع، لكن جرعات حديثي الولادة لا تحسب دائمًا بالطريقة نفسها المستخدمة للأطفال الأكبر سنًا.
كما أن الاستطبابات والتراخيص العمرية تختلف بين المستحضرات والبلدان.
لذلك لا يجوز تطبيق الجرعات السابقة تلقائيًا على حديثي الولادة أو الأطفال دون تعديل متخصص.
التهاب السحايا بالمستخفيات أثناء الحمل
يعد التهاب السحايا بالمستخفيات أثناء الحمل حالة طبية خطيرة تتطلب علاجًا فوريًا داخل المستشفى.
أمفوتيريسين ب
يعد العلاج المفضل خلال الحمل عند الحاجة إلى علاج عدوى المستخفيات الشديدة، مع مراقبة وظائف الكلى والأملاح.
من الجرعات المستخدمة للتركيبة الشحمية 3 إلى 4 ملغم لكل كغم يوميًا عن طريق الوريد، ويحدد الطبيب الجرعة وفق الحالة.
العلاجات الأخرى
لا يعد فلوسيتوزين أو فلوكونازول خيارين يمكن اعتبارهما آمنين بصورة عامة أثناء الحمل، وخاصة في الأشهر الأولى.
وقد ينظر الفريق الطبي في استخدام بعض هذه الأدوية في حالات استثنائية عندما تكون الفائدة المتوقعة أكبر من المخاطر المحتملة.
يجب أن يتم العلاج بالتعاون بين اختصاصي الأمراض المعدية وطبيب النساء والتوليد.
التهاب السحايا بالمستخفيات أثناء الرضاعة
تحتاج الأم المرضعة المصابة بالعدوى إلى العلاج المناسب دون تأخير.
يعتمد قرار الاستمرار بالرضاعة على الأدوية المستخدمة والحالة الصحية للأم والرضيع.
قد تصل بعض مضادات الفطريات إلى حليب الأم بدرجات متفاوتة، ولذلك يجب مراجعة الدواء والجرعة ومدة العلاج مع الطبيب.
ولا ينبغي إيقاف العلاج الضروري من أجل الاستمرار بالرضاعة دون تقييم متخصص.
الأدوية غير الفعالة أو غير المناسبة لعلاج التهاب السحايا بالمستخفيات
المضادات الحيوية التقليدية
لا تعالج فطريات المستخفيات، لأنها تستهدف البكتيريا وليس الفطريات.
إكينوكاندينات
تشمل كاسبوفنجين وميكافنجين وأنيدولافنجين.
لا تعد فعالة سريريًا ضد فطريات المستخفيات، ولا ينصح باستخدامها لعلاج التهاب السحايا بالمستخفيات.
فلوكونازول وحده خلال المرحلة الأولى
يعد أقل فعالية من العلاج المفضل الذي يجمع أمفوتيريسين ب مع فلوسيتوزين.
ولا يستخدم وحده خلال المرحلة الأولى إلا في ظروف محددة عندما تكون الخيارات الأفضل غير متاحة أو غير مناسبة.
الكورتيكوستيرويدات
لا ينصح باستخدامها بصورة روتينية لعلاج التهاب السحايا بالمستخفيات أو ارتفاع الضغط الناتج عنه.
وقد تستخدم في حالات استثنائية محددة، مثل بعض المضاعفات الالتهابية الشديدة المرتبطة باستعادة المناعة، تحت إشراف اختصاصي.
المراقبة أثناء العلاج المضاد للفطريات
وظائف الكلى
يجب متابعة الكرياتينين ووظائف الكلى، وخاصة أثناء استخدام أمفوتيريسين ب وفلوسيتوزين.
مستويات البوتاسيوم والمغنيسيوم
قد يسبب أمفوتيريسين ب انخفاض هذه الأملاح، مما قد يؤدي إلى ضعف العضلات واضطرابات نظم القلب.
تعداد خلايا الدم
تعد مراقبته ضرورية عند استخدام فلوسيتوزين، بسبب احتمال حدوث تثبيط لنخاع العظم.
وظائف الكبد
تراقب خلال استخدام فلوكونازول وفلوسيتوزين والأدوية الأخرى التي قد تؤثر في الكبد.
ضغط السائل الدماغي الشوكي
يجب إعادة تقييمه عند استمرار الصداع أو القيء أو اضطرابات الرؤية والوعي.
زراعة السائل الدماغي الشوكي
قد تكرر خلال الأسبوع الأول أو الثاني من العلاج لتقييم الاستجابة والتأكد من اختفاء النمو الفطري.
ملاحظة مهمة
قد يبقى اختبار مستضد المستخفيات إيجابيًا بعد بدء العلاج رغم تحسن الحالة.
ولا تعني النتيجة الإيجابية المستمرة وحدها فشل العلاج، لأن متابعة الزراعة الفطرية والحالة السريرية أكثر أهمية في تحديد الاستجابة.
الفرق بين التهاب السحايا بالمستخفيات والتهاب السحايا البكتيري
التهاب السحايا بالمستخفيات
ينتج عن عدوى فطرية، ويتطور غالبًا بصورة تدريجية خلال أيام أو أسابيع.
يصيب بصورة خاصة مرضى نقص المناعة، لكنه قد يحدث أيضًا لدى الأشخاص ذوي المناعة الطبيعية.
يحتاج إلى مضادات فطريات وعلاج يمتد عدة أشهر.
التهاب السحايا البكتيري
ينتج عن عدوى بكتيرية، وغالبًا ما تتطور أعراضه بصورة أسرع.
قد يسبب ارتفاع حرارة شديدًا وصداعًا وتيبس الرقبة واضطرابات الوعي خلال فترة قصيرة.
يحتاج إلى مضادات حيوية وريدية عاجلة، وقد يكون التأخر في العلاج خطيرًا.
ولا يمكن الاعتماد على سرعة ظهور الأعراض وحدها للتمييز بين النوعين.
الفرق بين التهاب السحايا بالمستخفيات والتهاب السحايا السلي
التهاب السحايا بالمستخفيات
ينتج عن فطريات المستخفيات، ويشخص عادة باستخدام مستضد المستخفيات وزراعة السائل الدماغي الشوكي.
التهاب السحايا السلي
Tuberculous Meningitis
ينتج عن بكتيريا المتفطرة السلية، وقد يسبب أعراضًا تدريجية مشابهة.
يتطلب فحوصات خاصة بالسل وعلاجًا بأدوية مضادة للمتفطرات.
قد تتشابه الحالتان في الصداع والحمى والتغيرات الموجودة في السائل الدماغي الشوكي، ولذلك تعد الفحوصات المخبرية ضرورية لتحديد السبب.
انتكاس التهاب السحايا بالمستخفيات
قد تعود العدوى بعد العلاج في بعض الحالات.
من أسباب الانتكاس
عدم إكمال العلاج المضاد للفطريات.
إيقاف العلاج الوقائي قبل الوقت المناسب.
استمرار نقص المناعة الشديد.
عدم السيطرة على العدوى الأولية بصورة كافية.
وجود مقاومة أو انخفاض حساسية الفطر لبعض الأدوية.
استمرار زراعة السائل الدماغي الشوكي إيجابية بعد العلاج غير الكافي.
أعراض الانتكاس
قد تشمل عودة الصداع والحمى والقيء واضطرابات الوعي والرؤية.
يجب إجراء تقييم طبي عاجل عند عودة هذه الأعراض.
وقد يتطلب الأمر إعادة البزل القطني والزراعة الفطرية والتأكد من عدم وجود متلازمة الالتهاب المرتبطة باستعادة المناعة.
هل يمكن الشفاء من التهاب السحايا بالمستخفيات؟
يمكن علاج التهاب السحايا بالمستخفيات بنجاح لدى عدد كبير من المرضى عندما يتم التشخيص مبكرًا وتوفير مضادات الفطريات المناسبة والسيطرة على ارتفاع الضغط داخل الجمجمة.
لكن المرض لا يزال من الالتهابات الخطيرة ذات معدلات الوفيات المرتفعة، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من نقص مناعة شديد أو يتأخر تشخيصهم.
العوامل التي تؤثر في فرص التحسن
تشمل مستوى الوعي عند بدء العلاج، وشدة العدوى، ووجود ارتفاع الضغط داخل الجمجمة، ووظائف الكلى، وحالة الجهاز المناعي، وسرعة الوصول إلى العلاج، ومدى الاستجابة لمضادات الفطريات.
قد يحتاج بعض المرضى إلى إعادة تأهيل عصبي أو متابعة للسمع والبصر بعد انتهاء العلاج.
الوقاية من التهاب السحايا بالمستخفيات
1. السيطرة على الأمراض التي تسبب نقص المناعة
تعد المعالجة المنتظمة لفيروس نقص المناعة البشرية من أهم وسائل تقليل خطر الإصابة.
2. الفحص المبكر لدى المرضى المعرضين للخطر
قد يوصى بفحص مستضد المستخفيات لدى بعض مرضى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم، وخاصة عند انخفاض تعداد CD4، وفق الإرشادات المحلية.
3. العلاج الوقائي عند اكتشاف مستضد المستخفيات
قد يساعد العلاج المبكر بفلوكونازول عند اكتشاف المستضد في الدم، وقبل حدوث التهاب السحايا، على منع تطور العدوى لدى بعض المرضى.
يجب تحديد الحاجة إلى البزل القطني قبل اختيار النظام الدوائي، لأن وجود التهاب السحايا يستلزم علاجًا مختلفًا.
4. تجنب التعرض غير الضروري للغبار الملوث
ينبغي لمرضى نقص المناعة الشديد تجنب الأعمال التي تثير الغبار بكميات كبيرة في الأماكن التي يحتمل احتواؤها على فضلات الطيور أو المواد العضوية المتحللة.
5. المتابعة الطبية بعد زراعة الأعضاء
تساعد مراقبة الحالة المناعية ومراجعة الأدوية المثبطة للمناعة على اكتشاف العدوى مبكرًا.
6. الالتزام بالعلاج الوقائي بعد الإصابة
يجب الاستمرار بفلوكونازول طوال المدة المقررة وعدم إيقافه دون استشارة الطبيب.
متى يجب طلب المساعدة الطبية فورًا؟
يحتاج الشخص إلى تقييم إسعافي عند ظهور أي من العلامات التالية.
صداع شديد أو متزايد مع الحمى.
اضطراب الوعي أو التشوش الذهني.
نوبات تشنجية.
قيء متكرر مع صداع شديد.
ضعف أو فقدان مفاجئ في الرؤية.
صعوبة الكلام أو ضعف أحد الأطراف.
نعاس شديد أو صعوبة إيقاظ المريض.
تيبس الرقبة المصحوب بأعراض عصبية.
تدهور الحالة لدى مريض مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية أو يتلقى أدوية مثبطة للمناعة.
قد يحدث التهاب السحايا بالمستخفيات دون ارتفاع واضح في الحرارة أو تيبس الرقبة، ولذلك لا ينبغي استبعاد المرض اعتمادًا على غياب هذين العرضين.
نصائح صيدلانية مهمة
1. يعد التهاب السحايا بالمستخفيات عدوى فطرية خطيرة تحتاج إلى العلاج داخل المستشفى، ولا يمكن علاجها بصورة آمنة باستخدام مضادات فطريات فموية بسيطة دون تقييم متخصص.
2. يعد الجمع بين أمفوتيريسين ب الشحمي وفلوسيتوزين من الأنظمة الأساسية المفضلة للعلاج الاستهلالي في كثير من الحالات.
3. يجب عدم الخلط بين أمفوتيريسين ب الشحمي وأمفوتيريسين ب ديوكسيكولات، لأن الجرعات والسمية وطريقة التحضير تختلف بين المستحضرين.
4. لا ينبغي استخدام نظام الجرعة الواحدة العالية من أمفوتيريسين ب الشحمي لدى جميع المرضى دون مراعاة نوع نقص المناعة والبروتوكول المعتمد.
5. يجب تعديل جرعة فلوسيتوزين عند انخفاض وظائف الكلى، ومراقبة تعداد خلايا الدم لتقليل خطر السمية الدموية.
6. يعد فلوكونازول من أهم أدوية المرحلة التثبيتية والوقاية من الانتكاس، لكنه لا يحل محل العلاج الاستهلالي المفضل.
7. ينبغي مراجعة التداخلات الدوائية عند استخدام فلوكونازول، وخاصة مع أدوية زراعة الأعضاء ومضادات التخثر وبعض أدوية اضطرابات القلب.
8. يجب مراقبة مستويات البوتاسيوم والمغنيسيوم ووظائف الكلى أثناء استخدام أمفوتيريسين ب.
9. يعد قياس ضغط السائل الدماغي الشوكي ومعالجة ارتفاعه من أهم الإجراءات التي تحسن فرص النجاة.
10. لا ينصح باستخدام مانيتول أو أسيتازولاميد أو الكورتيكوستيرويدات بصورة روتينية لعلاج ارتفاع الضغط داخل الجمجمة الناتج عن هذا المرض.
11. يجب عدم البدء المبكر جدًا بالعلاج المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية لدى المرضى المصابين حديثًا بالتهاب السحايا بالمستخفيات، ويحدد الطبيب توقيت البدء المناسب.
12. لا تعني استمرار إيجابية مستضد المستخفيات بعد العلاج وجود عدوى نشطة بالضرورة، ولذلك يجب تفسير النتائج مع الزراعة الفطرية والحالة السريرية.
13. ينبغي الاستمرار بالعلاج الوقائي بالفلوكونازول للفترة المحددة حتى بعد اختفاء الصداع والحمى.
14. قد يحتاج المرضى غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية إلى مرحلة استهلالية أطول من المدة المستخدمة لدى بعض مرضى الفيروس.
15. لا تستخدم المضادات الحيوية التقليدية أو أدوية الإكينوكاندين لعلاج التهاب السحايا بالمستخفيات.
16. يجب مراقبة السمع والرؤية والوظائف العصبية عند وجود أعراض تشير إلى إصابة الأعصاب القحفية.
17. يعد ظهور صداع جديد أو تدهور الوعي أثناء العلاج علامة تستدعي إعادة التقييم، وخاصة قياس الضغط داخل الجمجمة والبحث عن استمرار العدوى أو المضاعفات الالتهابية.
18. يجب عدم استخدام جرعات البالغين للأطفال دون تعديل متخصص حسب العمر والوزن ووظائف الكلى.
19. يعد أمفوتيريسين ب العلاج الأساسي المفضل خلال الحمل، مع ضرورة اختيار المستحضر والجرعة تحت إشراف متخصص.
20. تعتمد الوقاية من الانتكاس على إكمال العلاج والسيطرة على المرض المسبب لنقص المناعة والمتابعة الطبية المنتظمة.
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق