Carnitine Deficiency
نقص الكارنيتين
Carnitine Deficiency هو انخفاض غير طبيعي في كمية الكارنيتين المتاحة داخل الجسم أو داخل الخلايا، مما يؤدي إلى اضطراب قدرة الخلايا على استخدام الأحماض الدهنية طويلة السلسلة كمصدر للطاقة.
يعد الكارنيتين مهمًا بصورة خاصة لعمل عضلة القلب والعضلات الهيكلية والكبد، لأن هذه الأنسجة تعتمد بدرجات متفاوتة على أكسدة الأحماض الدهنية للحصول على الطاقة.
قد يكون نقص الكارنيتين أوليًا نتيجة اضطراب وراثي في ناقل الكارنيتين، أو ثانويًا نتيجة أمراض أخرى أو أدوية أو سوء تغذية أو فقدان الكارنيتين من الجسم.
أهم الأشكال الوراثية هو Primary Carnitine Deficiency المعروف أيضًا باسم Systemic Primary Carnitine Deficiency.
ما هو الكارنيتين
Carnitine مادة طبيعية مشتقة من الأحماض الأمينية.
يوجد معظم مخزون الكارنيتين في العضلات.
يمكن الحصول على جزء منه من الغذاء، خاصة المنتجات الحيوانية.
كما يستطيع الجسم تصنيع جزء منه من الأحماض الأمينية Lysine وMethionine.
الكلى تلعب دورًا مهمًا في المحافظة على الكارنيتين ومنع فقدانه المفرط في البول.
وظيفة الكارنيتين
تحتاج الأحماض الدهنية طويلة السلسلة إلى نظام خاص للدخول إلى داخل Mitochondria.
داخل الميتوكوندريا تخضع الأحماض الدهنية إلى Beta-Oxidation لإنتاج الطاقة.
يساعد الكارنيتين على نقل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة من Cytoplasm إلى داخل Mitochondrial Matrix.
عندما ينخفض الكارنيتين بشدة، تصبح قدرة الجسم على استخدام الدهون لإنتاج الطاقة محدودة.
يزداد اعتماد الجسم على الغلوكوز.
تظهر المشكلة بصورة خاصة أثناء الصيام أو المرض أو الحالات التي يزداد فيها احتياج الجسم إلى الطاقة.
Primary Carnitine Deficiency
نقص الكارنيتين الأولي
هو اضطراب استقلابي وراثي نادر.
يسمى أيضًا:
Systemic Primary Carnitine Deficiency.
Carnitine Transporter Deficiency.
Carnitine Uptake Defect.
ينتج غالبًا عن طفرات مرضية في جين:
SLC22A5.
هذا الجين مسؤول عن إنتاج ناقل الكارنيتين OCTN2.
OCTN2
Organic Cation Transporter Novel Type 2.
يوجد هذا الناقل في عدة أنسجة، خاصة:
الكلى.
القلب.
العضلات الهيكلية.
وظيفته نقل الكارنيتين إلى داخل الخلايا والمساعدة على إعادة امتصاصه في الكلى.
عندما لا يعمل الناقل بصورة طبيعية يفقد الجسم كميات كبيرة من الكارنيتين في البول.
ينخفض تركيز الكارنيتين في الدم.
كما تنخفض كمية الكارنيتين داخل العضلات والقلب.
طريقة الوراثة
Primary Carnitine Deficiency ينتقل عادة بطريقة Autosomal Recessive.
يجب أن يرث الشخص نسخة مرضية من الجين من كل من الأب والأم حتى يظهر المرض.
يكون الأبوان في العادة حاملين للطفرة دون أعراض واضحة.
عندما يكون كلا الوالدين حاملًا للمرض، يكون احتمال إصابة كل طفل 25% في كل حمل.
نقص الكارنيتين الثانوي
Secondary Carnitine Deficiency أكثر شيوعًا من الشكل الوراثي الأولي.
يحدث نتيجة مشكلة أخرى تؤدي إلى انخفاض مستوى الكارنيتين.
يمكن أن يحدث بسبب:
سوء التغذية الشديد.
سوء الامتصاص.
أمراض الكلى.
Dialysis.
أمراض الكبد.
بعض الاضطرابات الاستقلابية.
استخدام بعض الأدوية.
الولادة المبكرة.
الحالات الحرجة طويلة الأمد.
فقدان الكارنيتين من البول.
الأدوية المرتبطة بنقص الكارنيتين
من أشهرها:
Valproic Acid.
حمض الفالبرويك.
يمكن أن يؤدي إلى انخفاض مستوى الكارنيتين، خصوصًا مع الجرعات المرتفعة أو الاستخدام الطويل أو في الأطفال المصابين باضطرابات استقلابية.
وقد يساهم نقص الكارنيتين في بعض حالات سمية Valproate وHyperammonemia.
قد تسبب بعض الأدوية الأخرى فقدانًا أو استهلاكًا متزايدًا للكارنيتين في ظروف محددة.
الولادة المبكرة
قد يكون مستوى الكارنيتين منخفضًا نسبيًا لدى الأطفال الخدج.
يحدث جزء مهم من انتقال الكارنيتين من الأم إلى الجنين خلال الثلث الأخير من الحمل.
لذلك قد تكون مخازن الكارنيتين أقل لدى الأطفال المولودين قبل الأوان.
كما يمكن أن يؤدي عدم اكتمال وظائف الأنابيب الكلوية إلى زيادة فقدانه.
الأعراض
تختلف الأعراض كثيرًا حسب السبب والعمر وشدة النقص.
بعض الأشخاص المصابين بنقص الكارنيتين الأولي قد لا تظهر لديهم أعراض واضحة لسنوات.
بينما قد يصاب آخرون بأعراض شديدة في مرحلة الرضاعة أو الطفولة.
الأعراض عند الرضع والأطفال الصغار
قد تبدأ النوبات الاستقلابية عادة بين عمر عدة أشهر ونحو سنتين في بعض حالات Primary Carnitine Deficiency.
قد تظهر:
ضعف الرضاعة.
القيء.
الخمول.
التهيج.
ضعف العضلات.
انخفاض مستوى الوعي.
تضخم الكبد.
Hypoketotic Hypoglycemia.
ارتفاع إنزيمات الكبد.
Hyperammonemia.
النوبات التشنجية في الحالات الشديدة.
الغيبوبة إذا لم يعالج انخفاض السكر بصورة سريعة.
غالبًا تحفز هذه النوبات بواسطة الصيام أو عدوى مثل التهاب الجهاز التنفسي أو Gastroenteritis.
Hypoketotic Hypoglycemia
تعني انخفاض مستوى الغلوكوز في الدم مع انخفاض غير مناسب في إنتاج الأجسام الكيتونية.
أثناء الصيام الطبيعي يبدأ الجسم باستخدام الدهون وإنتاج Ketone Bodies.
عند نقص الكارنيتين الشديد لا تستطيع الأحماض الدهنية طويلة السلسلة الدخول إلى الميتوكوندريا بكفاءة.
ينخفض إنتاج الطاقة من الدهون.
ينخفض تكوين الأجسام الكيتونية.
يستهلك الجسم مخزون الغلوكوز بسرعة.
قد ينتج عن ذلك انخفاض خطير في السكر.
الأعراض العضلية
ضعف العضلات.
Hypotonia.
التعب السريع.
ألم العضلات في بعض الحالات.
ضعف القدرة على ممارسة النشاط.
ارتفاع Creatine Kinase في بعض المرضى.
يمكن أن يحدث Rhabdomyolysis في بعض الظروف الاستقلابية، رغم أنه ليس العلامة الرئيسية في جميع حالات النقص الأولي.
اعتلال عضلة القلب
من أخطر مظاهر Primary Carnitine Deficiency.
يمكن أن يظهر Dilated Cardiomyopathy.
تتوسع حجرات القلب وتضعف قدرة عضلة القلب على الضخ.
قد يظهر:
ضيق التنفس.
التعب.
تسرع القلب.
تورم الأطراف.
ضعف الرضاعة لدى الطفل.
التعرق أثناء الرضاعة.
تضخم القلب.
Heart Failure.
قد تتحسن وظيفة القلب بصورة كبيرة بعد العلاج المبكر بـ Levocarnitine إذا لم تحدث أذية غير قابلة للعكس.
اضطرابات نظم القلب
قد تحدث Arrhythmias لدى بعض المرضى.
يمكن أن تشمل اضطرابات نظم خطيرة.
في بعض الأشخاص غير المشخصين قد يكون اضطراب النظم أو الموت القلبي المفاجئ أول مظهر للمرض.
لذلك يعد تقييم القلب مهمًا حتى لدى بعض الأشخاص الذين لا يعانون أعراضًا واضحة.
الأعراض لدى البالغين
قد يكون بعض البالغين دون أعراض.
وقد تظهر:
التعب.
ضعف تحمل المجهود.
ألم العضلات.
ضعف العضلات.
الخفقان.
اضطرابات نظم القلب.
Cardiomyopathy.
قد يتم اكتشاف المرض لدى امرأة بالغة بعد أن يكشف فحص حديث الولادة انخفاض الكارنيتين لدى طفلها.
الحمل
ينخفض مستوى الكارنيتين طبيعيًا بدرجة معينة أثناء الحمل.
لدى النساء المصابات بـ Primary Carnitine Deficiency قد يصبح الانخفاض أكثر أهمية.
قد تظهر:
زيادة التعب.
انخفاض القدرة على التحمل.
تفاقم اضطرابات نظم القلب.
لذلك تحتاج الحوامل المصابات إلى متابعة مستوى الكارنيتين وزيادة جرعة المكمل عند الحاجة للحفاظ على مستويات مناسبة.
التشخيص
يعتمد التشخيص على:
قياس الكارنيتين في الدم.
تحليل البول.
Acylcarnitine Profile.
الفحص الجيني.
وأحيانًا قياس نشاط نقل الكارنيتين في الخلايا.
Plasma Free Carnitine
يقاس Free Carnitine أو C0.
في Primary Carnitine Deficiency يكون مستوى الكارنيتين الحر والكلي منخفضًا جدًا.
قد تكون المستويات أقل من 10% من القيم الطبيعية في الحالات النموذجية.
وجود انخفاض شديد جدًا يرفع الاشتباه بقوة في اضطراب نقل الكارنيتين.
Total Carnitine
يشمل الكارنيتين الحر والكارنيتين المرتبط بمجموعات Acyl.
يساعد قياس Free and Total Carnitine في تقييم شدة النقص ونمطه.
Urinary Carnitine
في Primary Carnitine Deficiency يمكن أن يحدث فقد كبير للكارنيتين في البول رغم انخفاض مستواه في الدم.
يرجع ذلك إلى خلل إعادة الامتصاص بواسطة OCTN2 في الأنابيب الكلوية.
Acylcarnitine Profile
يجرى عادة بواسطة Tandem Mass Spectrometry.
يمكن أن يظهر انخفاضًا عامًا في أنواع Acylcarnitines.
كما يساعد على التفريق بين Primary Carnitine Deficiency وبعض اضطرابات أكسدة الأحماض الدهنية والأحماض العضوية.
Newborn Screening
يمكن أن يكتشف فحص حديثي الولادة انخفاض Free Carnitine.
لكن انخفاض C0 لدى الطفل لا يعني دائمًا أن الطفل نفسه مصاب.
يمكن أن يحدث انخفاض الكارنيتين لدى الطفل لأن الأم تعاني Primary Carnitine Deficiency.
لذلك عند اكتشاف انخفاض واضح لدى حديث الولادة قد يكون من الضروري قياس Carnitine لدى الأم والطفل معًا.
الفحص الجيني
يتم البحث عن طفرات مرضية في جين SLC22A5.
وجود طفرتين مرضيتين متوافقتين مع الصورة السريرية والمخبرية يؤكد عادة Primary Carnitine Deficiency.
يمكن أيضًا استخدام الاختبار لفحص أفراد العائلة المعرضين للخطر.
Carnitine Transport Assay
إذا بقي الاشتباه قويًا وكانت الفحوص الجينية غير حاسمة، يمكن في بعض المراكز قياس نقل الكارنيتين في Cultured Skin Fibroblasts.
يظهر انخفاض نشاط نقل الكارنيتين لدى المصابين بالمرض.
فحوص إضافية عند التشخيص
Blood Glucose.
Liver Transaminases.
Creatine Kinase.
Ammonia عند وجود أعراض حادة.
Electrolytes.
وظائف الكلى.
ECG.
Echocardiography.
تقييم القلب مهم بسبب خطر Cardiomyopathy وArrhythmia.
التشخيص التفريقي
يجب التفريق بين Primary Carnitine Deficiency وحالات أخرى تسبب انخفاض الكارنيتين.
Organic Acidemias.
Fatty Acid Oxidation Disorders.
Renal Tubular Disorders.
Malnutrition.
Prematurity.
Dialysis.
Valproate Therapy.
بعض الاضطرابات الوراثية الأخرى.
لذلك لا يكفي انخفاض الكارنيتين وحده لتحديد السبب.
العلاج
العلاج الأساسي لـ Primary Carnitine Deficiency هو:
Levocarnitine.
L-Carnitine.
يجب البدء بالعلاج مبكرًا قدر الإمكان عند تأكيد التشخيص أو عندما يكون الاشتباه قويًا جدًا، خصوصًا لدى الطفل، لأن التأخير قد يؤدي إلى Cardiomyopathy أو نوبات استقلابية أو أذية أعضاء دائمة.
Levocarnitine
ليفوكارنيتين
من الأسماء التجارية المعروفة:
Carnitor.
وقد تتوفر مستحضرات أخرى حسب البلد.
Levocarnitine هو الشكل البيولوجي الفعال من L-Carnitine.
يعوض نقص الكارنيتين ويساعد على استعادة نقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا.
جرعة Primary Carnitine Deficiency
الجرعة الفموية الموصى بها عادة:
100 إلى 200 ملغم/كغم/اليوم.
تقسم على 3 جرعات يوميًا.
يتم تعديل الجرعة بناءً على مستوى Free Carnitine في البلازما والاستجابة السريرية.
مثال حساب الجرعة
طفل وزنه 10 كغم.
عند استخدام 100 ملغم/كغم/اليوم:
100 × 10 = 1000 ملغم يوميًا.
تقسم على 3 جرعات.
نحو 333 ملغم لكل جرعة.
لكن تحويل الجرعة إلى مل يعتمد على تركيز الشراب المستخدم، لذلك يجب قراءة تركيز المستحضر بدقة.
جرعة الحالات الحادة
عند حدوث Metabolic Decompensation قد يحتاج المريض إلى Levocarnitine فمويًا أو وريديًا.
من الأنظمة المستخدمة في GeneReviews:
100 ملغم/كغم/اليوم.
تقسم على 4 جرعات فموية أو وريدية أثناء الحالة الحادة.
العلاج الإسعافي لا يعتمد على Levocarnitine وحده، بل يتطلب أيضًا توفير كميات كافية من الغلوكوز لمنع Catabolism.
الآثار الجانبية لـ Levocarnitine
الغثيان.
القيء.
ألم أو تقلصات البطن.
الإسهال.
زيادة حركة الجهاز الهضمي.
قد تظهر رائحة تشبه السمك في العرق أو النفس أو البول بسبب إنتاج Trimethylamine بواسطة بكتيريا الأمعاء.
تزداد الأعراض الهضمية غالبًا مع الجرعات المرتفعة.
يمكن أحيانًا تقليلها بتقسيم الجرعة إلى جرعات أصغر.
Fishy Body Odor
قد يؤدي استقلاب الكارنيتين في الأمعاء إلى Trimethylamine.
قد تظهر رائحة سمكية مميزة.
قد يساعد خفض جرعة Levocarnitine إذا كان ذلك ممكنًا دون خفض مستواه عن المطلوب.
في بعض الحالات استخدم Metronidazole لفترة قصيرة لتقليل البكتيريا المنتجة للرائحة، لكن هذا يجب أن يتم تحت إشراف الطبيب وليس بصورة روتينية.
منع الصيام
من أهم جوانب العلاج.
يجب تجنب فترات الصيام الطويلة.
يحتاج الرضع والأطفال إلى وجبات منتظمة.
يزداد خطر Metabolic Decompensation أثناء:
الحمى.
القيء.
الإسهال.
العدوى.
الجراحة.
أي حالة تمنع المريض من تناول الطعام.
Sick-Day Management
أثناء المرض يجب توفير كمية كافية من الكربوهيدرات والسوائل.
إذا كان الطفل لا يستطيع تناول الطعام أو السوائل، يجب تقييمه سريعًا.
قد يحتاج إلى دخول المستشفى وإعطاء IV Glucose.
الهدف هو منع الجسم من الاعتماد على أكسدة الدهون أثناء المرض.
قبل العمليات الجراحية
الصيام الطويل قبل العملية يمكن أن يكون خطيرًا.
يجب إبلاغ طبيب التخدير والفريق الجراحي بوجود Primary Carnitine Deficiency.
قد يحتاج المريض إلى سوائل وريدية تحتوي على Glucose أثناء فترة الصيام.
يجب الاستمرار في علاج Levocarnitine وفق خطة اختصاصي الأمراض الاستقلابية.
علاج Cardiomyopathy
Levocarnitine هو العلاج الأساسي إذا كان اعتلال القلب ناتجًا عن Primary Carnitine Deficiency.
قد يحتاج المريض أيضًا مؤقتًا إلى علاجات Heart Failure مثل:
Diuretics.
ACE Inhibitors أو أدوية أخرى.
لكن كثيرًا من المرضى قد يظهر لديهم تحسن كبير في وظيفة القلب بعد تصحيح نقص الكارنيتين إذا بدأ العلاج مبكرًا.
علاج Secondary Carnitine Deficiency
يعتمد على السبب.
إذا كان السبب سوء التغذية، يتم تصحيح التغذية.
إذا كان السبب مرضًا كلويًا، يعالج المرض الأساسي.
إذا كان مرتبطًا بـ Dialysis فقد تستخدم مكملات Levocarnitine لدى مرضى مختارين.
إذا كان مرتبطًا بدواء مثل Valproate، يتم تقييم الحاجة إلى Levocarnitine وتعديل العلاج وفق الحالة.
لا يحتاج كل شخص لديه انخفاض بسيط في الكارنيتين إلى جرعات عالية من المكمل.
Valproic Acid وCarnitine
قد يزداد الاهتمام بإعطاء Levocarnitine في حالات:
Valproate Overdose.
Hyperammonemia المرتبط بالفالبروات.
Hepatotoxicity المرتبطة بالفالبروات.
وجود نقص كارنيتين واضح.
الأطفال عاليي الخطورة الذين يستخدمون Valproate في ظروف محددة.
تختلف الجرعة حسب نوع الحالة، ولا تستخدم نفس جرعة Primary Carnitine Deficiency تلقائيًا.
الغذاء
اللحوم الحمراء من أغنى المصادر الغذائية للكارنيتين.
يوجد أيضًا في:
الدواجن.
الأسماك.
الحليب ومنتجات الألبان.
توجد كميات أقل في الأغذية النباتية.
لكن النظام الغذائي وحده لا يستطيع عادة تصحيح Primary Carnitine Deficiency لأن المشكلة الأساسية هي خلل النقل وفقد الكارنيتين عن طريق الكلى.
لذلك يحتاج المرضى المصابون بالشكل الأولي إلى Levocarnitine دوائيًا.
المتابعة
يحتاج المرضى إلى متابعة طويلة الأمد.
تشمل المتابعة:
Plasma Free Carnitine.
Total Carnitine.
جرعة Levocarnitine.
النمو لدى الأطفال.
التطور العصبي.
Creatine Kinase عند الحاجة.
وظائف الكبد.
ECG.
Echocardiography.
الأعراض العضلية.
تكرار النوبات الاستقلابية.
يجب تعديل جرعة Levocarnitine حسب مستوى الكارنيتين وليس حسب العمر وحده.
فحص القلب
يوصى بتقييم القلب عند التشخيص.
قد يشمل:
ECG.
Echocardiogram.
إذا وُجد Cardiomyopathy أو Arrhythmia يحتاج المريض إلى متابعة مع اختصاصي القلب.
الحمل
يجب الاستمرار في علاج Primary Carnitine Deficiency أثناء الحمل.
قد تحتاج جرعة Levocarnitine إلى الزيادة.
ينصح بقياس Plasma Carnitine بصورة دورية.
يجب مراقبة القلب، خصوصًا لدى النساء اللواتي لديهن تاريخ من Arrhythmia أو Cardiomyopathy.
لا ينبغي إيقاف Levocarnitine بسبب الحمل دون توجيه طبي.
الرضاعة
Carnitine مادة طبيعية موجودة في حليب الأم.
يمكن استخدام Levocarnitine عند الحاجة الطبية خلال الرضاعة وفق تقييم الطبيب.
يجب الاستمرار في علاج الأم المصابة بـ Primary Carnitine Deficiency لأن إيقاف العلاج قد يعرضها لمضاعفات استقلابية أو قلبية.
الإنذار
يكون الإنذار ممتازًا غالبًا عندما يتم التشخيص مبكرًا ويبدأ Levocarnitine قبل حدوث أذية دائمة.
يمكن أن تتحسن:
Hypoglycemia.
الضعف العضلي.
Cardiomyopathy.
الأعراض الاستقلابية.
لكن عدم الالتزام بالعلاج يمكن أن يؤدي إلى عودة الأعراض.
قد تحدث مضاعفات قلبية خطيرة حتى عند أشخاص سبق أن كانوا دون أعراض إذا توقف العلاج لفترة طويلة.
لذلك يعتبر العلاج طويل الأمد ضروريًا في Primary Carnitine Deficiency.
متى يجب الاشتباه عند الطفل
Hypoketotic Hypoglycemia غير مفسرة.
Cardiomyopathy غير مفسرة.
ضعف عضلي.
تضخم الكبد أثناء المرض.
انخفاض شديد في Free Carnitine في Newborn Screening.
تاريخ عائلي لوفاة مفاجئة أو Cardiomyopathy.
نوبات متكررة أثناء الصيام أو العدوى.
متى يجب طلب الرعاية الطبية العاجلة
انخفاض مستوى الوعي.
خمول شديد.
نوبات تشنجية.
قيء مستمر مع عدم القدرة على تناول الطعام.
Hypoglycemia.
صعوبة التنفس.
خفقان شديد أو إغماء.
أعراض فشل القلب.
ضعف شديد أثناء عدوى أو صيام.
ظهور أي من هذه الأعراض لدى طفل معروف بإصابته بـ Primary Carnitine Deficiency يحتاج إلى تقييم عاجل بسبب احتمال حدوث Metabolic Decompensation.
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق